Bile acids for primary sclerosing cholangitis

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Authors


Abstract

Background

Primary sclerosing cholangitis is a progressive chronic cholestatic liver disease that usually leads to the development of cirrhosis. Studies evaluating bile acids in the treatment of primary sclerosing cholangitis have shown a potential benefit of their use. However, no influence on patients survival and disease outcome has yet been proven.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of bile acids for patients with primary sclerosing cholangitis.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE and Science Citation Index Expanded generally from inception through to October 2010.

Selection criteria

Randomised clinical trials comparing any dose of bile acids or duration of treatment versus placebo, no intervention, or another intervention were included irrespective of blinding, language, or publication status.

Data collection and analysis

Two authors extracted data independently. We evaluated the risk of bias of the trials using prespecified domains. We performed the meta-analysis according to the intention-to-treat principle. We presented outcomes as relative risks (RR) or mean differences (MD), both with 95% confidence intervals (CI).

Main results

Eight trials evaluated ursodeoxycholic acid versus placebo or no intervention (592 patients). The eight randomised clinical trials have a high risk of bias. Patients were treated for three months to six years (median three years). The dosage of ursodeoxycholic acid used in the trials ranged from low (10 mg/kg body weight/day) to high (28 to 30 mg/kg body weight/day). Ursodeoxycholic acid did not significantly reduce the risk of death (RR 1.00; 95% CI 0.46 to 2.20); treatment failure including liver transplantation, varices, ascites, and encephalopathy (RR 1.22; 95% CI 0.91 to 1.64); liver histological deterioration (RR 0.89; 95% CI 0.45 to 1.74); or liver cholangiographic deterioration (RR 0.60; 95% CI 0.23 to 1.57). Ursodeoxycholic acid significantly improved serum bilirubin (MD -14.6 µmol/litre; 95% CI -18.7 to -10.6), alkaline phosphatases (MD -506 IU/litre; 95% CI -583 to -430), aspartate aminotransferase (MD -46 IU/litre; 95% CI -77 to -16), and gamma-glutamyltranspeptidase (MD -260 IU/litre; 95% CI -315 to -205), but not albumin (MD -0.20 g/litre; 95% CI -1.91 to 1.50). Ursodeoxycholic acid was safe and well tolerated by patients with primary sclerosing cholangitis.

Authors' conclusions

We did not find enough evidence to support or refute the use of bile acids in the treatment of primary sclerosing cholangitis. However, bile acids seem to lead to a significant improvement in liver biochemistry. Therefore, more randomised trials are needed before any of the bile acids can be recommended for this indication.

Résumé scientifique

Les acides biliaires dans la cholangite sclérosante primitive

Contexte

La cholangite sclérosante primitive est une maladie hépatique cholestatique chronique progressive qui entraîne généralement le développement d'une cirrhose. Les études évaluant les acides biliaires pour traiter la cholangite sclérosante primitive ont montré un bénéfice potentiel de leur utilisation. Pour autant, aucune influence sur la survie des patients et le résultat de la maladie n'a été démontrée à ce jour.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et délétères des acides biliaires chez les patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans Le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les maladies hépato-biliaires, The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE et Science Citation Index Expanded, généralement des origines jusqu'en octobre 2010.

Critères de sélection

Les essais cliniques randomisés comparant toute dose d'acides biliaires ou durée du traitement à un placebo, à l'absence d'intervention ou à une autre intervention ont été inclus, quels soient la mise en aveugle, la langue ou le statut de publication.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données de façon indépendante. Nous avons évalué le risque de biais des essais en utilisant les domaines prédéfinis. La méta-analyse a été effectuée selon le principe de l'intention de traiter. Les résultats ont été présentés sous la forme de risques relatifs (RR) ou de différences moyennes (DM) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Huit essais ont évalué l'acide ursodésoxycholique par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention (592 patients). Les huit essais cliniques randomisés présentaient un risque de biais élevé. Les patients étaient traités sur une période s'étalant de trois mois à six ans (en moyenne trois ans). Le dosage d'acide ursodésoxycholique utilisé dans les essais variait de faible (10 mg/kg de poids corporel/jour) à élevé (28 à 30 mg/kg de poids corporel/jour). L'acide ursodésoxycholique ne réduit pas de manière significative le risque de décès (RR 1,00 ; IC à 95 % 0,46 à 2,20), l'échec de traitement y compris la greffe de foie, les varices, les ascites et l'encéphalopathie (RR 1,22 ; IC à 95 % 0,91 à 1,64), la détérioration histologique hépatique (RR 0,89 ; IC à 95 % 0,45 à 1,74) ou la détérioration cholangiographique hépatique (RR 0,60 ; IC à 95 % 0,23 à 1,57). L'acide ursodésoxycholique a amélioré de manière significative la bilirubine sérique (DM -14,6 µmol/litre ; IC à 95% -18,7 à -10,6), les phosphatases alcalines (DM -506 IU/litre ; IC à 95 % -583 à -430), l'aspartate-aminotransférase (DM -46 IU/litre ; IC à 95 % -77 à -16) et la gamma-glutamyl-transpeptidase (DM -260 IU/litre ; IC à 95 % -315 à -205), mais pas l'albumine (DM -0,20 g/litre ; IC à 95 % -1,91 à 1,50). L'acide ursodésoxycholique était sans danger et bien toléré par les patients présentant une cholangite sclérosante primitive.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons pas trouvé suffisamment de données pour étayer ou réfuter l'utilisation des acides biliaires dans le traitement de la cholangite sclérosante primitive. Toutefois, les acides biliaires semblent conduire à une amélioration significative de la biochimie hépatique. Par conséquent, il est indispensable de réaliser des essais randomisés supplémentaires avant que l'un des acides biliaires puisse être recommandé pour cette indication.

アブストラクト

原発性硬化性胆管炎に対する胆汁酸

背景

原発性硬化性胆管炎は、進行性の慢性胆汁うっ滞性肝疾患で、通常、肝硬変に至る。原発性硬化性胆管炎の治療に対する胆汁酸を評価した研究により、胆汁酸を使用する利益の可能性が示されている。しかしながら、患者の生存や疾患アウトカムに与える影響については立証されていない。

目的

原発性硬化性胆管炎患者に対する胆汁酸の効果および有害作用を評価すること。

検索戦略

Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、コクラン・ライブラリ、MEDLINE、EMBASE、およびScience Citation Index Expandedを原則、当初から2010年10月まで検索した。

選択基準

用量または投与期間を問わず、胆汁酸とプラセボ、介入なし、または他の介入とを比較したランダム化比較試験(RCT)とし、盲検性、言語、および出版状況に関係なく対象に含めた。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出した。事前に特定した領域について試験のバイアスのリスクを評価した。ITT原則に従い、メタアナリシスを実施した。アウトカムを95%信頼区間(CI)と共に相対リスク(RR)または平均差(MD)で表した。

主な結果

8件の試験で、ウルソデオキシコール酸とプラセボまたは介入なしを比較した評価が実施されていた(患者592例)。これらの8件のRCTはバイアスのリスクの可能性が高かった。治療期間は3ヵ月から6年であった(中央値3年)。これらの試験で用いられたウルソデオキシコール酸の用量は、低用量(10mg/kg体重/日)から高用量(28~30mg/kg体重/日)までの範囲であった。ウルソデオキシコール酸によるリスクの有意な低下は、死亡リスク(RR 1.00、95%CI 0.46~2.20)肝移植、静脈瘤、腹水、脳症を含む治療の失敗(RR 1.22、95% CI 0.91~1.64)、肝の組織学的悪化(RR 0.89、95%CI 0.45~1.74)、または胆管造影法で確認された肝の悪化(RR 0.60、95%CI 0.23~1.57)のいずれにおいても認められなかった。ウルソデオキシコール酸により血清ビリルビン(MD -14.6μmol/L、95%CI -18.7~-10.6)、アルカリホスファターゼ(MD -506IU/L、95%CI -583~-430)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(MD -46IU/L、95%CI -77~-16)、およびガンマグルタミルトランスペプチダーゼ(MD -260IU/L、95%CI -315~-205)が有意に改善したが、アルブミンは改善しなかった(MD -0.20g/L、95%CI -1.91~1.50)。ウルソデオキシコール酸は安全で、原発性硬化性胆管炎患者での忍容性は良好であった。

著者の結論

原発性硬化性胆管炎の治療における胆汁酸の使用を支持または否定する十分なエビデンスは認められなかった。しかしながら、胆汁酸は、肝に関する生化学検査値の有意な改善につながったと考えられる。したがって、本疾患についていずれかの胆汁酸の使用を推奨するには、さらにランダム化試験が必要である。

訳注

監  訳: 柴田 実,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Bile acids for primary sclerosing cholangitis

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic liver disease characterised by progressive inflammation and scarring of liver bile ducts. Destruction of bile ducts leads to incidence of bile flow to the gut, resulting in the development of biliary cirrhosis and end-stage liver disease. PSC is most common in young males and its aetiology is still not fully understood. The disease is usually classified as an autoimmune disorder, but other aetiological factors cannot be excluded. There is a strong association of PSC with inflammatory bowel diseases, particularly ulcerative colitis, which coexists in approximately 70% of patients. Besides its progressive and irreversible nature, PSC is also associated with an increased risk for cholangiocarcinoma, which contributes to an even higher morbidity and mortality of this disease.

The diagnosis of primary sclerosing cholangitis is based on a combined approach that includes clinical, laboratory, and imaging findings. Since the disease is usually asymptomatic in its initial stage, early recognition and diagnosis is actually rather rare. Because of poor understanding of aetiology and pathogenesis, treatment of PSC is still not satisfactory. Numerous medications have been evaluated for therapy of PSC, but most of them showed none or minimal effect, and certain drugs were associated with serious adverse events. Bile acids have also been considered for the treatment of PSC demonstrating a possible beneficial effect. However, further investigation of their role in PSC therapy is needed. Therefore, the treatment of choice for patients with end-stage liver disease due to PSC remains liver transplantation. Despite the relatively low incidence of PSC in the general population, PSC remains among the most common indications for liver transplantation in Europe and the United States.

Based on eight randomised clinical trials of high risk of bias, the administration of ursodeoxycholic acid to patients with primary sclerosing cholangitis did not significantly reduce mortality, hepatic decompensation, need for liver transplantation, liver histological deterioration, or radiological deterioration compared with placebo or no intervention. The use of ursodeoxycholic acid showed a statistically significant improvement of liver biochemistry. However, evidence of these beneficial effects is weak as it is produced from trials with high risk of bias and a rather small number of patients. Furthermore, these observations are at risk of outcome measure reporting bias as half or less than half of the trials reported on these outcomes. One trial assessed the self-estimated quality of life of patients with primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. No significant difference was found in any of the studied components, physical as well as mental. Based on an analysis of six of the eight included trials, the use of ursodeoxycholic acid seemed safe and well tolerated, without reports of serious adverse events. We were unable to identify trials evaluating other bile acids for patients with primary sclerosing cholangitis. Accordingly, the evidence does neither support nor refute bile acids for primary sclerosing cholangitis.

Résumé simplifié

Les acides biliaires dans la cholangite sclérosante primitive

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est une maladie hépatique cholestatique chronique qui se caractérise par une inflammation et une fibrose progressives des voies biliaires hépatiques. La destruction des voies biliaires fait que la bile est amenée à circuler dans l'œsophage, ce qui entraîne le développement d'une cirrhose biliaire et d'une maladie hépatique au stade terminal. La CSP est plus fréquente chez les jeunes hommes et son étiologie n'est toujours pas bien comprise. La maladie se classe généralement dans la catégorie des maladies auto-immunes, mais d'autres facteurs étiologiques ne peuvent pas être exclus. Il y a une forte association de la CSP avec des maladies intestinales inflammatoires, en particulier la rectocolite hémorragique, qui coexiste chez environ 70 % des patients. En plus de sa nature progressive et irréversible, la CSP est également associée à un risque accru de cholangiocarcinome, qui contribue à une morbidité et une mortalité encore plus élevées de cette maladie.

Le diagnostic de la cholangite sclérosante primitive est basé sur une approche combinée qui inclut des données cliniques, de laboratoire et d'imagerie. Etant donné que la maladie est généralement asymptomatique à son stade initial, la reconnaissance précoce et le diagnostic sont en fait plutôt rares. En raison de la mauvaise compréhension de l'étiologie et de la pathogénèse, le traitement de la CSP n'est toujours pas satisfaisant. De nombreux médicaments ont été évalués pour traiter la CSP, mais la plupart n'ont montré aucun effet, sinon un effet minimal, et certains ont été associés à des effets indésirables graves. Les acides biliaires ont également été pris en compte pour traiter la CSP ; ils auraient un effet bénéfique potentiel. Pour autant, des investigations supplémentaires sur leur rôle dans le traitement de la CSP sont requises. Par conséquent, le traitement de choix pour les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé en raison d'une CSP reste la greffe de foie. Malgré son incidence relativement faible dans la population générale, la CSP reste l'une des indications les plus courantes de greffe de foie en Europe et aux Etats-Unis.

En se basant sur huit essais cliniques randomisés présentant un risque de biais élevé, l'administration d'acide ursodésoxycholique chez les patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive ne diminuait pas de manière significative la mortalité, la décompensation hépatique, la nécessité d'une greffe de foie, la détérioration histologique hépatique ou la détérioration radiologique par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention. L'utilisation d'acide ursodésoxycholique a montré une amélioration statistiquement significative de la biochimie hépatique. Pour autant, les preuves concernant ces effets bénéfiques sont restreintes étant donné qu'elles proviennent d'essais présentant un risque de biais élevé et d'un nombre de patients relativement limité. De plus, ces observations sont soumises à un risque de biais dans les mesures des critères de jugement étant donné que la moitié des essais, voire moins, mentionnaient ces critères. Un essai évaluait la qualité de vie auto-estimée des patients atteints d'une cholangite sclérosante primitive traitée avec de l'acide ursodésoxycholique. Aucune différence significative n'a été trouvée parmi les composantes étudiées, aussi bien sur le plan physique que sur le plan mental. En se basant sur une analyse de six des huit essais inclus, l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique semblait être sûre et bien tolérée, sans rapports mentionnant des effets indésirables graves. Nous n'avons pas été en mesure d'identifier des essais évaluant d'autres acides biliaires pour le traitement de la cholangite sclérosante primitive. De ce fait, les preuves n'étayent ni ne réfutent l'utilisation des acides biliaires pour la cholangite sclérosante primitive.

Notes de traduction

Changements apportés au protocole
En travaillant sur cette revue, nous avons découvert qu'il y avait des lacunes dans le protocole. Nous avons corrigé ces lacunes comme indiqué ci-dessous. Aucune des modifications n'était fondée sur des données.Style général
Nous avons utilisé moins d'abréviations de manière à ce que la revue soit plus facile à lire.Types d'études
Pour documenter les effets indésirables, nous avons pris en compte des types d'études autres que les essais cliniques randomisés étant donné que les effets indésirables rares étaient rarement identifiés dans les essais de petite taille. De ce fait, nous avons cherché des informations sur les effets indésirables graves provenant d'études à large cohorte et également de méta-analyses publiées précédemment et de revues systématiques.Critères de jugement
Nous avons changé les critères de jugement comme suit :
5. Réponse radiologique : nombre de patients présentant une progression ou aucune amélioration à la radiographie
pour
5. Réponse radiologique : nombre de patients présentant une détérioration à la radiographieet6. Réponse histologique : nombre de patients présentant une progression histologique ou aucune amélioration
pour
6. Réponse histologique : nombre de patients présentant une détérioration histologique.

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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