Glutamatergic drugs for schizophrenia

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

It has been shown that central nervous system dopamine can play a major role in the pathophysiology of schizophrenia. Brain glutamate is thought to mediate symptoms in schizophrenia due to the influence of glutamate neurons on the dopaminergic transmission in the brain. It might be possible to decrease negative symptoms and the cognitive impairment of people with schizophrenia by treatment with glutamatergic drugs.

Objectives

To determine the efficacy of glutamatergic drugs in the treatment of schizophrenia.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group's Trials Register (May 2002 and October 2003), inspected references of all identified studies and contacted relevant authors.

Selection criteria

We included all randomised controlled trials in which glutamatergic medication was administered to people with schizophrenia.

Data collection and analysis

We reliably selected studies, quality rated them and extracted data. For dichotomous data, we estimated relative risks (RR), with the 95% confidence intervals (CI). Where possible, we calculated the number needed to treat/harm statistic (NNT/H) and used intention-to-treat analysis.

Main results

We included eighteen short-term trials with 358 randomised participants. The single studies were small with numbers of participants ranging between six and 51. All trials were short-term trials with a maximum duration of 12 weeks. In all of these trials, glycine, D-serine, D-cycloserine, or ampakine CX516 was used to augment the effect of antipsychotic drugs. D-cycloserine, a partial agonist of NMDA receptors' glycine site, seemed ineffective towards the symptoms of schizophrenia. NMDA receptor co-agonists glycine and D-serine showed some effects in reducing the negative symptoms of schizophrenia (n=132, SMD -0.66, CI -1.0 to -0.3, p=0.0004), but the magnitude of the effect was moderate. Furthermore, when responder rates rather than mean scores of negative symptoms were analysed the data were inconsistent: There was no difference in responder rates between glycine and the control in terms of more than 20% improvement of negative symptoms (n=62, RR 0.70, CI 0.3 to 1.71) and only a borderline significant superiority in terms of more than 50% improvement (n=62, RR 0.87, CI 0.8 to 1.00). There were also some effects in favour of glycine and/or D-serine in terms of overall and general symptoms, but the results were again inconsistent and depended on the response definition applied. Available rating scale data on positive symptoms and cognitive functioning did not indicate a statistically significant effect of glycine or D-serine.

Authors' conclusions

In general, all glutamatergic drugs appeared to be ineffective in further reducing positive symptoms of the disease when added to the existing antipsychotic treatment. Glycine and D-serine may somewhat improve negative symptoms when added to regular antipsychotic medication, but the results were not fully consistent and data are too few to allow any firm conclusions. Many participants in the included trials were treatment-resistant which may have reduced treatment response. Additional research on glutamatergic mechanisms of schizophrenia is needed.

Résumé scientifique

Médicaments glutamatergiques dans la schizophrénie

Contexte

Il a été démontré que la dopamine du système nerveux central pouvait jouer un rôle majeur dans la physiopathologie de la schizophrénie. On pense que les symptômes de la schizophrénie pourraient être médiés par le glutamate cérébral en raison de l'influence des neurones glutamatergiques sur la transmission de la dopamine dans le cerveau. Un traitement glutamatergique pourrait potentiellement réduire les symptômes négatifs et les troubles cognitifs chez les patients schizophrènes.

Objectifs

Déterminer l'efficacité des médicaments glutamatergiques dans le traitement de la schizophrénie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre des essais du groupe Cochrane sur la schizophrénie (mai 2002 et octobre 2003), examiné les références bibliographiques de toutes les études identifiées et contacté les auteurs concernés.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés portant sur l'administration d'un traitement glutamatergique chez des patients schizophrènes.

Recueil et analyse des données

Nous avons sélectionné les études, évalué la qualité et extrait les données de manière fiable. Pour les données dichotomiques, nous avons estimé les risques relatifs (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Dans la mesure du possible, nous avons calculé le nombre de sujets à traiter/nombre nécessaire pour nuire (NST/NNN) et utilisé l'analyse en intention de traiter.

Résultats principaux

Nous avons inclus dix-huit essais à court terme randomisant 358 participants. Les études individuelles étaient à petite échelle, avec des effectifs compris entre 6 et 51. Tous les essais étaient à court terme, avec une durée maximum de 12 semaines. Tous ces essais utilisaient de la glycine, de la D-sérine, de la D-cyclosérine ou de l'ampakine CX516 pour accroître l'effet des médicaments antipsychotiques. La D-cyclosérine, un agoniste partiel du site de la glycine des récepteurs NMDA, ne semblait pas efficace pour les symptômes schizophrènes. La glycine et de la D-sérine, co-agonistes des récepteurs NMDA, présentaient certains effets en termes de réduction des symptômes négatifs de la schizophrénie (n = 132, DMS de -0,66, IC entre -1,0 et -0,3, p = 0,0004), mais l'ampleur de ces effets était modérée. De plus, lorsque les taux de réponse étaient analysés au lieu des scores moyens de symptômes négatifs, les données n'étaient pas cohérentes : Aucune différence de taux de réponse n'était observée entre la glycine et le contrôle en termes d'amélioration de plus de 20 % des symptômes négatifs (n = 62, RR de 0,70, IC entre 0,3 et 1,71), et une supériorité significative uniquement marginale en termes d'amélioration de plus de 50 % (n = 62, RR de 0,87, IC entre 0,8 et 1,00). Certains effets étaient également observés en faveur de la glycine et/ou de la D-sérine en termes de symptômes globaux et généraux, mais les résultats étaient de nouveau incohérents et dépendaient de la définition appliquée à la réponse. Les données disponibles, issues d'une échelle d'évaluation des symptômes positifs et du fonctionnement cognitif, n'indiquaient aucun effet statistiquement significatif de la glycine ou de la D-sérine.

Conclusions des auteurs

De manière générale, tous les médicaments glutamatergiques semblaient inefficaces pour produire une réduction supérieure des symptômes positifs de la maladie en complément du traitement antipsychotique existant. La glycine et la D-sérine pourraient améliorer quelque peu les symptômes négatifs en complément du traitement antipsychotique habituel, mais les résultats n'étaient pas totalement cohérents et les données sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions définitives. Dans les essais inclus, de nombreux participants étaient résistants au traitement, ce qui pourrait avoir limité la réponse au traitement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires concernant les mécanismes glutamatergiques dans la schizophrénie.

Plain language summary

Glutamatergic drugs for schizophrenia

Schizophrenia is a severe psychiatric disease characterised by positive symptoms such as hallucinations and delusions and negative symptoms such as blunted affect and emotional withdrawal. People with schizophrenia may also suffer from cognitive deficits. Current medication is effective in reducing positive symptoms, but negative and cognitive symptoms are fairly resistant to treatment. Antipsychotic drugs act mainly on the dopamine system in the brain, although other neurotransmitter systems may also play a role in schizophrenia.

We sought to review all randomised trials that used glutamatergic drugs in the treatment of schizophrenia. This review shows that substances acting on the glutamate system may improve symptoms when added to regular antipsychotic medication, although the available evidence base is too limited to allow for any firm conclusions. Presently, glutamatergic drugs are not available for clinical use. Additional research is needed to determine their ultimate role in the treatment of schizophrenia.

Résumé simplifié

Médicaments glutamatergiques dans la schizophrénie

La schizophrénie est un trouble psychiatrique sévère qui se caractérise par des symptômes positifs, tels que des hallucinations et des idées délirantes, et des symptômes négatifs, tels qu'un détachement émotionnel et un repli sur soi. Les patients schizophrènes peuvent également présenter des troubles cognitifs. Le traitement actuel est efficace pour réduire les symptômes positifs, mais les symptômes négatifs et cognitifs sont relativement résistants au traitement. Les médicaments antipsychotiques agissent principalement sur le système dopaminergique du cerveau, mais d'autres systèmes de neurotransmetteurs pourraient également jouer un rôle dans la schizophrénie.

Notre objectif était d'examiner tous les essais randomisés utilisant des médicaments glutamatergiques dans le traitement de la schizophrénie. Cette revue montre que les substances qui agissent sur le système glutamatergique pourraient améliorer les symptômes lorsqu'ils sont administrés en complément du traitement antipsychotique habituel, mais les preuves disponibles sont trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions définitives. À l'heure actuelle, les médicaments glutamatergiques ne sont pas disponibles dans la pratique clinique. Des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer leur rôle exact dans le traitement de la schizophrénie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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