Intervention Review

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Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients

  1. Elisabeth M Hodson1,2,*,
  2. Maleeka Ladhani1,
  3. Angela C Webster2,3,4,
  4. Giovanni FM Strippoli2,4,5,6,7,
  5. Jonathan C Craig2,4

Editorial Group: Cochrane Kidney and Transplant Group

Published Online: 28 FEB 2013

Assessed as up-to-date: 11 JUL 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD003774.pub4


How to Cite

Hodson EM, Ladhani M, Webster AC, Strippoli GFM, Craig JC. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD003774. DOI: 10.1002/14651858.CD003774.pub4.

Author Information

  1. 1

    The Children's Hospital at Westmead, Centre for Kidney Research, Westmead, NSW, Australia

  2. 2

    The University of Sydney, Sydney School of Public Health, Sydney, NSW, Australia

  3. 3

    The University of Sydney at Westmead, Centre for Transplant and Renal Research, Westmead Millennium Institute, Westmead, NSW, Australia

  4. 4

    The Children's Hospital at Westmead, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, Westmead, NSW, Australia

  5. 5

    University of Bari, Department of Emergency and Organ Transplantation, Bari, Italy

  6. 6

    Mario Negri Sud Consortium, Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology, Santa Maria Imbaro, Italy

  7. 7

    Diaverum, Medical-Scientific Office, Lund, Sweden

*Elisabeth M Hodson, Centre for Kidney Research, The Children's Hospital at Westmead, Locked Bag 4001, Westmead, NSW, 2145, Australia. elisabeth.hodson@health.nsw.gov.au.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 28 FEB 2013

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Abstract

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Background

The risk of cytomegalovirus (CMV) infection in solid organ transplant recipients has resulted in the frequent use of prophylaxis with the aim of preventing the clinical syndrome associated with CMV infection. This is an update of a review first published in 2005 and updated in 2008.

Objectives

To determine the benefits and harms of antiviral medications to prevent CMV disease and all-cause mortality in solid organ transplant recipients.

Search methods

We searched MEDLINE, EMBASE and the Cochrane Central Registry of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library to February 2004 for the first version of this review. The Cochrane Renal Group's specialised register was searched to February 2007 and to July 2011 for the first and current updates of the review without language restriction.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs comparing antiviral medications with placebo or no treatment, comparing different antiviral medications and comparing different regimens of the same antiviral medications in recipients of any solid organ transplant. Studies examining pre-emptive therapy were excluded.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed study eligibility, risk of bias and extracted data. Results were reported as risk ratios (RR) or risk differences (RD) with 95% confidence intervals (CI) for dichotomous outcomes and by mean difference (MD) with 95% CI for continuous outcomes. Statistical analyses were performed using the random-effects model. Subgroup analysis and univariate meta-regression were performed using restricted maximum-likelihood to estimate the between study variance. Multivariate meta-regression was performed to investigate whether the results were altered after allowing for differences in drugs used, organ transplanted, and recipient CMV serostatus at the time of transplantation.

Main results

We identified 37 studies (4342 participants). Risk of bias attributes were poorly performed or reported with low risk of bias reported for sequence generation, allocation concealment, blinding and selective outcome reporting in 25% or fewer studies.

Prophylaxis with aciclovir, ganciclovir or valaciclovir compared with placebo or no treatment significantly reduced the risk for CMV disease (19 studies; RR 0.42, 95% CI 0.34 to 0.52), CMV infection (17 studies; RR 0.61, 95% CI 0.48 to 0.77), and all-cause mortality (17 studies; RR 0.63, 95% CI 0.43 to 0.92) primarily due to reduced mortality from CMV disease (7 studies; RR 0.26, 95% CI 0.08 to 0.78). Prophylaxis reduced the risk of herpes simplex and herpes zoster disease, bacterial and protozoal infections but not fungal infection, acute rejection or graft loss.

Meta-regression showed no significant difference in the relative benefit of treatment (risk of CMV disease or all-cause mortality) by organ transplanted or CMV serostatus; no conclusions were possible for CMV negative recipients of negative organs.

Neurological dysfunction was more common with ganciclovir and valaciclovir compared with placebo/no treatment. In direct comparison studies, ganciclovir was more effective than aciclovir in preventing CMV disease (7 studies; RR 0.37, 95% CI 0.23 to 0.60) and leucopenia was more common with aciclovir. Valganciclovir and IV ganciclovir were as effective as oral ganciclovir. The efficacy and adverse effects of valganciclovir/ganciclovir did not differ from valaciclovir in three small studies. Extended duration prophylaxis significantly reduced the risk of CMV disease compared with three months therapy (2 studies; RR 0.20, 95% CI 0.12 to 0.35). Leucopenia was more common with extended duration prophylaxis but severe treatment associated adverse effects did not differ between extended and three month durations of treatment.

Authors' conclusions

Prophylaxis with antiviral medications reduces CMV disease and CMV-associated mortality in solid organ transplant recipients. These data suggest that antiviral prophylaxis should be used routinely in CMV positive recipients and in CMV negative recipients of CMV positive organ transplants.

 

Plain language summary

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Antiviral drugs used as protective and preventive therapy reduce CMV disease and CMV-associated deaths in solid organ transplant recipients

Cytomegalovirus (CMV; a herpes virus) is the most common type of virus detected in people who have received solid organ transplants (kidney, heart, liver, lung and pancreas). CMV disease is a major cause of illness and death during the first six to 12 months after transplantation. Two main strategies to prevent CMV disease have been adopted: protection and prevention (prophylaxis) of viral infections for all organ recipients using antiviral drugs, or 'pre-emptive therapy' of organ recipients, who develop evidence of CMV infection during routine screening.

We looked at the benefits and harms of antiviral prophylaxis to prevent CMV disease in people who are solid organ transplant recipients. The evidence we found shows that some antiviral drugs (ganciclovir, valaciclovir and aciclovir) reduced the risk of CMV disease, death due to CMV disease, clinical disease caused by herpes simplex and herpes zoster viruses, bacterial infections and protozoal infections.

For CMV disease and death, the relative benefits of aciclovir, ganciclovir and valaciclovir appear consistent across recipients of heart, kidney and liver transplants. These benefits occur in both CMV positive transplant recipients and CMV negative transplant recipients of CMV positive donor organs, with or without the inclusion of antilymphocyte antibody therapy, and the benefits were seen at all measured time points. We found that ganciclovir is more effective than aciclovir and as effective as valganciclovir, which is currently the most commonly used antiviral drug to prevent CMV disease in transplant recipients.

Extended duration of prophylaxis was found to be more effective than three months of therapy in kidney and lung transplant recipients. More studies are needed to determine the optimum duration and dosage of antiviral drugs for all solid organ transplant recipients.

 

Resumo

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Medicamentos antivirais para a prevenção de citomegalovirose em pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos

Introdução

O risco de infecção por citomegalovírus (CMV) nos pacientes que recebem transplantes de órgãos sólidos levou à utilização frequente de medicamentos profiláticos com objetivo de prevenir a síndrome associada com a infecção por CMV. Esta é uma atualização de uma revisão publicada pela primeira vez em 2005 e atualizada em 2008.

Objetivos

Avaliar os benefícios e riscos de medicamentos antivirais para prevenir a doença por CMV (citomegalovirose) e a mortalidade por todas as causas em receptores de transplante de órgãos sólidos.

Métodos de busca

Pesquisamos o MEDLINE, o EMBASE e o Cochrane Central Registry of Controlled Trials (CENTRAL) na Cochrane Library até fevereiro de 2004 para a primeira versão desta revisão. Pesquisamos o registro especializado Cochrane Renal Group até fevereiro de 2007, e até julho de 2011 para a primeira e esta segunda atualização da revisão. Não houve exclusão de idiomas.

Critério de seleção

Incluímos ensaios randomizados controlados (ECR) e ensaios quasi-randomizados comparando medicamentos antivirais versus placebo ou nenhum tratamento, comparando diferentes medicações antivirais e comparando diferentes regimes dos mesmos medicamentos antivirais em pacientes que receberam qualquer transplante de órgão sólido. Excluímos os estudos que avaliaram outras terapias preventivas.

Coleta dos dados e análises

Dois revisores avaliaram independentemente a elegibilidade do estudo, o risco de viés e extraíram os dados. Os resultados foram apresentados como risco relativo (RR) ou diferenças de risco (RD) com intervalo de confiança de 95% (95% CI) para desfechos dicotômicos e pela diferença média (MD) com 95% CI para desfechos contínuos. Realizamos as análises estatísticas utilizando o modelo de efeitos aleatórios. Realizamos a análise de subgrupos e meta-regressão univariada utilizando verossimilhança restrita para estimar a variância entre estudos. Realizamos meta-regressão multivariada para investigar se os resultados eram alterados depois de se considerarem as diferenças de drogas utilizadas, órgão transplantado e a presença de anticorpos anti-CMV (status sorológico) do receptor no momento do transplante.

Principais resultados

Identificamos 37 estudos (4.342 participantes). Os parâmetros de risco de viés foram mal avaliados ou relatados na maioria dos estudos. Menos de 25% deles foram classificados como tendo baixo risco de viés para a geração da sequência de randomização, sigilo de alocação, cegamento e relato de desfecho seletivo.

A profilaxia com aciclovir, ganciclovir ou valaciclovir em comparação com placebo ou nenhum tratamento reduziu significativamente o risco de infecção por CMV (19 estudos; RR 0,42, 95% CI 0,34-0,52), infecção por CMV (17 estudos; RR 0,61, 95% CI 0,48-0,77 ), mortalidade por todas as causas (17 estudos; RR 0,63, 95% CI 0,43-0,92), principalmente devido à redução da mortalidade por citomegalovirose (7 estudos; RR 0,26, 95% CI 0,08-0,78). A profilaxia reduziu o risco de herpes simplex e herpes zoster, infecções bacterianas e por protozoários, mas não a infecção fúngica, rejeição aguda ou a perda do enxerto.

A meta-regressão não evidenciou diferença significativa no benefício relativo do tratamento (risco de citomegalovirose ou mortalidade por qualquer causa) por órgão transplantado ou status sorológico; nenhuma conclusão foi possível para pacientes negativos para o CMV que receberam órgãos negativos.

Disfunção neurológica foi mais comum nos pacientes que receberam ganciclovir e valaciclovir em comparação com placebo/nenhum tratamento. Nos estudos de comparação direta, o ganciclovir foi mais eficaz do que o aciclovir na prevenção da citomegalovirose (7 estudos; RR 0,37, 95% CI 0,23-0,60) e a leucopenia foi mais comum com o aciclovir. O valganciclovir e o ganciclovir IV foram tão eficazes como o ganciclovir oral. De acordo com três estudos pequenos, a eficácia e os efeitos adversos do valganciclovir/ganciclovir não diferiram do valaciclovir. A profilaxia de longo prazo reduziu significativamente o risco de citomegalovirose em comparação com três meses de profilaxia (2 estudos; RR 0,20, 95% CI 0,12-0,35). A leucopenia foi mais comum com a profilaxia de longo prazo, mas os efeitos adversos graves associados ao tratamento não diferiram entre os tratamentos de longo prazo e de três meses.

Conclusão dos autores

A profilaxia com drogas antivirais reduz a citomegalovirose e a mortalidade associada ao CMV em pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos. Esses dados sugerem que a profilaxia com antivirais deve ser utilizada rotineiramente em pacientes CMV-positivos e em pacientes CMV-negativos que recebem transplantes de órgãos de pacientes CMV-positivos.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Michele Palmeira da Silva).

 

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Medicamentos antivirais utilizados como terapia protetora e preventiva para reduzir doenças e mortes associadas ao citomegalovírus em receptores de transplante de órgãos sólidos

O citomegalovírus (CMV, um herpesvírus) é o tipo mais comum de vírus detectado em pessoas que receberam transplantes de órgãos sólidos (rim, coração, fígado, pulmão e pâncreas). A doença causada pelo CMV é uma das principais causas de enfermidade e morte durante os primeiros seis a doze meses após o transplante. Existem duas estratégias principais para prevenir a doença por CMV: proteção e prevenção (profilaxia) de infecções virais para todos os receptores de órgãos usando drogas antivirais ou a "terapia preventiva" de receptores de órgãos que desenvolvem sinais de infecção por CMV durante exames de rotina.

Nós analisamos os benefícios e malefícios da profilaxia antiviral para prevenir a doença por CMV em pessoas receptoras de transplantes de órgãos sólidos. A evidência que encontramos mostra que algumas drogas antivirais (ganciclovir, valaciclovir e aciclovir) reduziram o risco de infecção por CMV, de morte devido à doença por CMV, de doenças causadas por herpes simplex e herpes zoster, de infecções bacterianas e de infecções por protozoários.

O uso de aciclovir, valaciclovir e ganciclovir parecem reduzir de forma consistente o risco de doença por CMV e de morte em todos as pessoas que receberam de transplante de coração, rim e fígado. Esses benefícios ocorrem tanto nos transplantados que já têm anticorpos contra o CMV como naqueles sem anticorpos que receberam um órgão de um doador com anticorpos para CMV. Esses benefícios também valem para as pessoas que receberam anticorpos antilinfocíticos, e os benefícios foram observados em todos os momentos avaliados. Observamos que o ganciclovir é mais eficaz do que o aciclovir e tão eficaz quanto o valganciclovir, que é atualmente a droga antiviral mais comumente usada para prevenir a doença por CMV em receptores de transplante.

O uso de profilaxia de longa duração foi mais eficaz do que o uso de medicamentos por apenas três meses nos pacientes com transplante renal e pulmonar. Mais estudos são necessários para se saber qual é a duração e qual é a dosagem ideal dos medicamentos antivirais para todos os receptores de transplantes de órgãos sólidos.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Michele Palmeira da Silva).

 

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Antivirusni lijekovi korišteni kao zaštitna i preventivna terapija smanjuju CMV bolest i CMV povezanu smrtnost u pacijenata s transplantiranim čvrstim organima

Citomegalovirus (CMV, herpes virus) je najčešći tip virusa otkriven u ljudi kojima su transplantirani tzv. čvrsti (solidni) organi (bubreg, srce, jetra, pluća i gušterača). CMV bolest je glavni uzrok infekcije i smrti u prvih 6 do 12 mjeseci nakon transplantacije. Postoje dvije glavne strategije za prevenciju CMV bolesti: zaštita i prevencija (profilaksa) virusnih infekcija za sve primatelje organa koristeći antivirusne lijekove, ili “preemptivna terapija” primatelja organa kod kojih se uoče simptomi CMV infekcije tijekom rutinskog pregleda.

U ovom Cochrane sustavnom pregledu analizirana je korist i šteta od antivirusne profilakse za sprječavanje CMV bolesti u ljudi s transplantiranim čvrstim organima. Pronađeni dokazi pokazuju kako neki antivirusni lijekovi (ganciklovir, valaciklovir i aciklovir) smanjuju rizik od CMV bolesti i smrti, bolesti uzrokovane herpes simplex i herpes zoster virusima, bakterijskih infekcija te infekcija jednostaničnim praživotinjama.

Za CMV bolest i smrtnost, relativna korist aciklovira, ganciklovira i valaciklovira se pokazala jednakom kod primatelja srca, bubrega i jetre. Korist je uočena i kod CMV pozitivnih primatelja i kod CMV negativnih primatelja CMV pozitivnog doniranog organa, sa ili bez uključivanja antilimfocitne terapije antitijelima, a koristan učinak uočen je u svim vremenskim točkama mjerenja rezultata. Otkriveno je da je ganciklovir učinkovitiji od aciklovira te jednako učinkovit kao valganciklovir, koji se trenutno najčešće koristi kao antivirusni lijek za sprječavanje CMV bolesti nakon transplantacije organa.

Produljeno trajanje profilakse se pokazalo učinkovitijim nego samo tri mjeseca terapije kod primatelja bubrega i pluća. Potrebno je provesti daljnja istraživanja kako bi se moglo odrediti optimalno trajanje i doza antivirusnih lijekova nakon svih transplantacija čvrstih organa.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Andrea Gelemanović
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr