Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension

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Authors


Abstract

Background

Hypertension is a modifiable cardiovascular risk factor. Although it is established that low-dose thiazides reduce mortality as well as cardiovascular morbidity, the dose-related effect of thiazides in decreasing blood pressure has not been subject to a rigorous systematic review. It is not known whether individual drugs within the thiazide diuretic class differ in their blood pressure-lowering effects and adverse effects.

Objectives

To determine the dose-related decrease in systolic and/or diastolic blood pressure due to thiazide diuretics compared with placebo control in the treatment of patients with primary hypertension. Secondary outcomes included the dose-related adverse events leading to patient withdrawal and adverse biochemical effects on serum potassium, uric acid, creatinine, glucose and lipids.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL 2014, Issue 1), Ovid MEDLINE (1946 to February 2014), Ovid EMBASE (1974 to February 2014) and ClinicalTrials.gov.

Selection criteria

We included double-blind, randomized controlled trials (RCTs) comparing fixed-dose thiazide diuretic monotherapy with placebo for a duration of 3 to 12 weeks in the treatment of adult patients with primary hypertension.

Data collection and analysis

Two authors independently screened articles, assessed trial eligibility, extracted data and determined risk of bias. We combined data for continuous variables using a mean difference (MD) and for dichotomous outcomes we calculated the relative risk ratio (RR) with 95% confidence interval (CI).

Main results

We included 60 randomized, double-blind trials that evaluated the dose-related trough blood pressure-lowering efficacy of six different thiazide diuretics in 11,282 participants treated for a mean duration of eight weeks. The mean age of the participants was 55 years and baseline blood pressure was 158/99 mmHg. Adequate blood pressure-lowering efficacy data were available for hydrochlorothiazide, chlorthalidone and indapamide. We judged 54 (90%) included trials to have unclear or high risk of bias, which impacted on our confidence in the results for some of our outcomes.

In 33 trials with a baseline blood pressure of 155/100 mmHg, hydrochlorothiazide lowered blood pressure based on dose, with doses of 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg/day lowering blood pressure compared to placebo by 4 mmHg (95% CI 2 to 6, moderate-quality evidence)/2 mmHg (95% CI 1 to 4, moderate-quality evidence), 6 mmHg (95% CI 5 to 7, high-quality evidence)/3 mmHg (95% CI 3 to 4, high-quality evidence), 8 mmHg (95% CI 7 to 9, high-quality evidence)/3 mmHg (95% CI 3 to 4, high-quality evidence) and 11 mmHg (95% CI 6 to 15, low-quality evidence)/5 mmHg (95% CI 3 to 7, low-quality evidence), respectively.

Direct comparison of doses did not show evidence of dose dependence for blood pressure-lowering for any of the other thiazides for which RCT data were available: bendrofluazide, chlorthalidone, cyclopenthiazide, metolazone or indapamide.

In seven trials with a baseline blood pressure of 163/88 mmHg, chlorthalidone at doses of 12.5 mg to 75 mg/day reduced average blood pressure compared to placebo by 12.0 mmHg (95% CI 10 to 14, low-quality evidence)/4 mmHg (95% CI 3 to 5, low-quality evidence).

In 10 trials with a baseline blood pressure of 161/98 mmHg, indapamide at doses of 1.0 mg to 5.0 mg/day reduced blood pressure compared to placebo by 9 mmHg (95% CI 7 to 10, low-quality evidence)/4 (95% CI 3 to 5, low-quality evidence).

We judged the maximal blood pressure-lowering effect of the different thiazides to be similar. Overall, thiazides reduced average blood pressure compared to placebo by 9 mmHg (95% CI 9 to 10, high-quality evidence)/4 mmHg (95% CI 3 to 4, high-quality evidence).

Thiazides as a class have a greater effect on systolic than on diastolic blood pressure, therefore thiazides lower pulse pressure by 4 mmHg to 6 mmHg, an amount that is greater than the 3 mmHg seen with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin receptor blockers (ARBs) and renin inhibitors, and the 2 mmHg seen with non-selective beta-blockers. This is based on an informal indirect comparison of results observed in other Cochrane reviews on ACE inhibitors, ARBs and renin inhibitors compared with placebo, which used similar inclusion/exclusion criteria to the present review.

Thiazides reduced potassium, increased uric acid and increased total cholesterol and triglycerides. These effects were dose-related and were least for hydrochlorothiazide. Chlorthalidone increased serum glucose but the evidence was unclear for other thiazides. There is a high risk of bias in the metabolic data. This review does not provide a good assessment of the adverse effects of these drugs because there was a high risk of bias in the reporting of withdrawals due to adverse effects.

Authors' conclusions

This systematic review shows that hydrochlorothiazide has a dose-related blood pressure-lowering effect. The mean blood pressure-lowering effect over the dose range 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg and 50 mg/day is 4/2 mmHg, 6/3 mmHg, 8/3 mmHg and 11/5 mmHg, respectively. For other thiazide drugs, the lowest doses studied lowered blood pressure maximally and higher doses did not lower it more. Due to the greater effect on systolic than on diastolic blood pressure, thiazides lower pulse pressure by 4 mmHg to 6 mmHg. This exceeds the mean 3 mmHg pulse pressure reduction achieved by ACE inhibitors, ARBs and renin inhibitors, and the 2 mmHg pulse pressure reduction with non-selective beta-blockers as shown in other Cochrane reviews, which compared these antihypertensive drug classes with placebo and used similar inclusion/exclusion criteria.

Thiazides did not increase withdrawals due to adverse effects in these short-term trials but there is a high risk of bias for that outcome. Thiazides reduced potassium, increased uric acid and increased total cholesterol and triglycerides.

Résumé scientifique

Efficacité pour réduire la pression artérielle en monothérapie avec les diurétiques thiazidiques dans l'hypertension primaire

Contexte

L'hypertension est un facteur de risque cardio-vasculaire modifiable. Bien qu'il soit estimé que les thiazidiques à faible dose réduisent la mortalité ainsi que la morbidité cardio-vasculaire, l'effet lié à la dose des thiazidiques dans la diminution de la pression artérielle n'a pas fait l'objet d'une revue systématique rigoureuse. On ignore si les médicaments individuels au sein de la classe des diurétiques thiazidiques diffèrent en termes d'effets pour réduire la pression artérielle et les effets indésirables.

Objectifs

Déterminer la diminution de la pression artérielle systolique et / ou diastolique liée à la dose des diurétiques thiazidiques par rapport à un placebo dans le traitement des patients souffrant d'hypertension primaire. Les critères de jugement secondaires incluaient les effets indésirables liés à la dose entraînant l'arrêt prématuré des patients et les effets biochimiques indésirables relatifs au potassium sérique, à l'acide urique, à la créatinine, au glucose et aux lipides.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL 2014, numéro 1), Ovid MEDLINE (de 1946 à février 2014), Ovid EMBASE (de 1974 à février 2014) et ClinicalTrials.gov.

Critères de sélection

Nous avons inclus en double aveugle, des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des diurétiques thiazidiques à dose fixe en monothérapie par rapport à un placebo pendant une durée de 3 à 12 semaines dans le traitement des patients adultes souffrant d'hypertension primaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment examiné les articles, évalué l'éligibilité des essais, extrait les données et déterminé le risque de biais. Nous avons combiné les données pour les variables continues en utilisant une différence moyenne (DM) et pour les résultats dichotomiques, nous avons calculé le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons inclus 60 essais randomisés et en double aveugle qui évaluaient la dose efficace pour réduire la pression artérielle de six différents diurétiques thiazidiques chez 11 282 participants traités pendant une durée moyenne de huit semaines. L'âge moyen des participants était de 55 ans et la pression artérielle à l'inclusion était de 158 / 99 mmHg. Des données adéquates sur l'efficacité pour réduire la pression artérielle étaient disponibles pour l'hypolipidémiante l'hydrochlorothiazide, la chlorthalidone et l'indapamide. Nous avons estimé que 54 essais inclus (90 %) avaient un risque de biais incertain ou élevé, ce qui impactait notre confiance dans les résultats pour certains de nos critères de jugement.

Dans 33 essais avec une pression artérielle à l'inclusion de 155 / 100 mmHg, l'hydrochlorothiazide réduisait la pression artérielle selon la dose, avec des doses de 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg et 50 mg / jour réduisant la pression artérielle par rapport à un placebo de 4 mmHg (IC à 95 % de 2 à 6, preuves de qualité modérée) / 2 mmHg (IC à 95 % de 1 à 4, preuves de qualité modérée), 6 mmHg (IC à 95 % de 5 à 7, preuves de qualité élevée) / 3 mmHg (IC à 95 % de 3 à 4, preuves de qualité élevée), de 8 mmHg (IC à 95 % de 7 à 9, preuves de qualité élevée) / 3 mmHg (IC à 95 % de 3 à 4, preuves de qualité élevée) et 11 mmHg (IC à 95 % de 6 à 15, preuves de faible qualité) / 5 mmHg (IC à 95 % de 3 à 7, preuves de faible qualité), respectivement.

La comparaison directe des doses ne montrait pas de preuves de dépendance à la dose pour réduire la pression artérielle avec aucun des autres thiazidiques pour lesquels les données des ECR étaient disponibles : le bendrofluméthiazide, la chlorthalidone, le cyclopenthiazide, le métolazone ou l'indapamide.

Dans sept essais avec une pression artérielle à l'inclusion de 163 / 88 mmHg, la chlorthalidone à des doses de 12,5 mg à 75 mg / jour réduisait la pression artérielle moyenne par rapport à un placebo de 12,0 mmHg (IC à 95 % de 10 à 14, preuves de faible qualité) / 4 mmHg (IC à 95 % 3 à 5, preuves de faible qualité).

Dans 10 essais avec une pression artérielle à l'inclusion de 161 / 98 mmHg, l'indapamide à des doses de 1,0 mg à 5,0 mg / jour réduisait la pression artérielle par rapport à un placebo de 9 mmHg (IC à 95 % de 7 à 10, preuves de faible qualité) / 4 (IC à 95 % de 3 à 5, preuves de faible qualité).

Nous avons estimé que l'effet maximal de la diminution de la pression artérielle des différents thiazidiques était similaire. Dans l'ensemble, les thiazidiques réduisaient la moyenne de la pression artérielle par rapport à un placebo de 9 mmHg (IC à 95 % de 9 à 10, preuves de qualité élevée) / 4 mmHg (IC à 95 % de 3 à 4, preuves de qualité élevée).

En tant que classification, les thiazidiques ont un effet plus important sur la pression artérielle systolique que sur la pression artérielle diastolique, par conséquent les thiazidiques diminuent la pression différentielle de 4 mmHg à 6 mmHg, une quantité qui est plus élevée que celle de 3 mmHg observée avec l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (BRA) et les inhibiteurs de la rénine, et que celle de 2 mmHg observée avec les bêta-bloquants non-sélectifs. Ceci est basé sur une comparaison indirecte et informelle des résultats observés dans d'autres revues Cochrane sur les inhibiteurs de l'ECA, les BRA et les inhibiteurs de la rénine par rapport à un placebo, qui utilisait des critères d'inclusion / d'exclusion similaires à la présente revue.

Les thiazidiques réduisaient le potassium, augmentaient l'acide urique et augmentaient le cholestérol total et les triglycérides. Ces effets étaient plus liés à la dose qu'à l'hydrochlorothiazide. La chlorthalidone augmentait le taux de glycémie dans le sérum, mais les preuves n'étaient pas claires pour d'autres thiazidiques. Il existe un risque élevé de biais dans les données métaboliques. Cette revue ne fournit pas une bonne évaluation des effets indésirables de ces médicaments, car il y avait un risque de biais élevé dans le rapport des arrêts prématurés en raison d'effets indésirables.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique montre que l'hydrochlorothiazide a un effet de diminution de la pression artérielle liée à la dose. L'effet moyen de diminution de la pression artérielle à une dose variant de 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg et 50 mg / jour est de 4 / 2 mmHg, 6 / 3 mmHg, 8 / 3 mmHg et de 11 / 5 mmHg, respectivement. Pour les autres médicaments thiazidiques, les doses minimales étudiées réduisaient la pression artérielle au maximum et les doses élevées ne la réduisaient pas plus. En raison de l'effet supérieur sur la pression artérielle systolique comparé à la pression artérielle diastolique, les thiazidiques réduisaient la pression différentielle de 4 mmHg à 6 mmHg. Cela excède la réduction moyenne de la pression différentielle obtenue par les inhibiteurs ECA de 3 mmHg, les BRA et les inhibiteurs de la rénine, ainsi que la réduction de la pression différentielle avec les bêta-bloquants non-sélectifs de2 mmHg, comme indiqué dans d'autres revues Cochrane, qui comparaient ces classes de médicaments antihypertenseurs à un placebo et utilisaient des critères d'inclusion / d'exclusion similaires.

Les thiazidiques n'augmentaient pas les arrêts prématurés en raison d'effets indésirables dans ces essais à court terme, mais il existe un risque élevé de biais pour ce critère de jugement. Les thiazidiques réduisaient le potassium, augmentaient l'acide urique et augmentaient le cholestérol total et les triglycérides.

Plain language summary

Thiazide diuretics for the treatment of high blood pressure

Thiazide diuretics are a class of drugs commonly recommended as first-line treatment for raised blood pressure because they significantly reduce death, stroke and heart attacks. This class includes bendrofluazide, chlorthalidone, cyclopenthiazide, hydrochlorothiazide, indapamide and metolazone. We asked by how much does this class of drugs lower blood pressure and whether there is a difference between individual drugs within the class. We searched the available scientific literature to find all the trials that had assessed this question. The data included in this review was up to date as of February 2014.

We found 60 trials that randomly assigned 11,282 adult participants, mean age 55 years, 53% male and 47% female, with blood pressure above 140/90 mmHg (mean blood pressure 158/99 mmHg) to take one of six thiazide diuretics or placebo for an average duration of eight weeks. Most of the trials (82%) were published before the year 2000 and most were found to have a high risk of bias in the adverse effect data. Co-morbidities were not reported in most trials. The blood pressure-lowering effect was modest. Thiazide diuretics reduced blood pressure by 9 points in the upper number (called systolic blood pressure) and 4 points in the lower number (called diastolic blood pressure). Different thiazide drugs have similar effects in lowering blood pressure and thiazides lower systolic blood pressure more than other classes of antihypertensive drugs.

This review could not provide a valid estimate of short-term harms from all thiazide diuretics because there was incomplete reporting of metabolic effects (serum potassium, uric acid, creatinine, glucose, total cholesterol, low-density cholesterol and triglycerides) and the number of participants who dropped out of the trials due to adverse drug effects.

Résumé simplifié

Les diurétiques thiazidiques pour le traitement de la pression artérielle élevée

Les diurétiques thiazidiques sont une classe de médicaments couramment recommandée comme traitement de première ligne pour une pression artérielle élevée, car ils réduisent significativement la mortalité, les AVC et les crises cardiaques. Cette classe inclut le bendrofluméthiazide, la chlorthalidone, le cyclopenthiazide, l'hydrochlorothiazide et l'indapamide metolazone. Nous nous sommes demandé dans quelle mesure cette classe de médicaments diminue la pression artérielle et s'il existe une différence entre les médicaments individuels au sein de cette classe. Nous avons effectué des recherches dans la littérature scientifique disponible afin d'identifier tous les essais qui avaient évalué cette question. Les données incluses dans cette revue sont à jour en février 2014.

Nous avons trouvé 60 essais qui avaient randomisé 11 282 participants adultes, âge moyen de 55 ans, 53 % d'hommes et 47 % de femmes, avec une pression artérielle supérieure à 140/90 mmHg (pression artérielle moyenne de 158/99 mmHg) à prendre l'un des six diurétiques thiazidiques ou un placebo pendant une durée moyenne de huit semaines. La plupart des essais (82 %) ont été publiés avant l'an 2000 et avaient un risque de biais élevé dans les données sur les effets indésirables. Les comorbidités n'étaient pas rapportées dans la plupart des essais. L'effet de la diminution de la pression artérielle était modeste. Les diurétiques thiazidiques diminuaient la pression artérielle de 9 points sur le chiffre supérieur (appelée la pression artérielle systolique) et de 4 points sur le chiffre inférieur (appelée la pression artérielle diastolique). Différents médicaments thiazidiques ont des effets similaires dans la diminution de la pression artérielle et les thiazidiques diminuent la pression artérielle systolique plus que d'autres classes de médicaments d'antihypertenseurs.

Cette revue n'a pas pu fournir d'estimation sur les effets indésirables à court terme de tous les diurétiques thiazidiques, du fait d'une documentation incomplète sur les effets métaboliques (potassium sérique, acide urique, créatinine, glucose, cholestérol total, cholestérol de faible densité et triglycérides) et du nombre de participants ayant arrêté prématurément les essais en raison des effets indésirables des médicaments.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

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