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Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases

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Authors


Abstract

Background

Brain metastases represent a significant healthcare problem. It is estimated that 20% to 40% of patients with cancer will develop metastatic cancer to the brain during the course of their illness. The burden of brain metastases impacts on quality and length of survival. Presenting symptoms include headache (49%), focal weakness (30%), mental disturbances (32%), gait ataxia (21%), seizures (18%), speech difficulty (12%), visual disturbance (6%), sensory disturbance (6%) and limb ataxia (6%).

Brain metastases may spread from any primary site. The most common primary site is the lung, followed by the breast then gastrointestinal sites. Eighty-five per cent of brain metastases are found in the cerebral hemispheres, 10% to 15% in the cerebellum and 1% to 3% in the brainstem. Brain radiotherapy is used to treat cancer participants who have brain metastases from various primary malignancies.

This is an update to the original review published in Issue 3, 2006.

Objectives

To assess the effectiveness and adverse effects of whole brain radiotherapy (WBRT) in adult participants with multiple metastases to the brain.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Issue 3, 2011), MEDLINE and EMBASE to July 2011.

Selection criteria

Randomized controlled trials (RCTs) comparing WBRT either alone or with other treatments in adults with newly diagnosed multiple metastases to the brain from any primary cancer. Trials of prophylactic WBRT were excluded as well as trials that dealt with surgery or WBRT, or both, for the treatment of single brain metastasis.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and abstracted information. Adverse effects information was also collected from the trials.

Main results

Nine RCTs involving 1420 participants were added in this updated review. This updated review now includes a total of 39 trials involving 10,835 participants.

Eight published reports (nine RCTs) showed no benefit of altered dose-fractionation schedules as compared to the control fractionation (3000 cGy in 10 fractions daily) of WBRT for overall survival. These studies also showed no improvement in symptom control nor neurologic improvement among the different dose-fractionation schemes as compared to 3000 cGy in 10 daily fractions of WBRT. This updated review includes two trials comparing 4000 cGy in 20 fractions given twice daily versus 2000 cGy in 4 or 5 daily fractions. Overall, there was no survival advantage (hazard ratio (HR) 1.18, 95% confidence interval (CI) 0.89 to 1.56, P = 0.25) with the use of 4000 cGy in 20 fractions given twice daily compared to 2000 cGy in 4 or 5 daily fractions.

The addition of radiosensitizers in six RCTs did not confer additional benefit to WBRT in either the overall survival times (HR 1.08, 95% CI 0.98 to 1.18, P = 0.11) or brain tumour response rates (HR 0.87, 95% CI 0.60 to 1.26, P = 0.46).

Two RCTs found no benefit in overall survival (HR 0.61, 95% CI 0.27 to 1.39, P = 0.24) with the use of WBRT and radiosurgery boost as compared to WBRT alone for selected participants with multiple brain metastases (up to four brain metastases). Overall, there was a statistically significant improvement in local brain control (HR 0.35, 95% CI 0.20 to 0.61, P = 0.0003) favouring the WBRT and radiosurgery boost arm. Only one trial of radiosurgery boost with WBRT reported an improved Karnofsky performance score outcome and improved ability to reduce the dexamethasone dose.

In this updated review, a total of three RCTs reported on selected patients (with up to three or four brain metastases) treated with radiosurgery alone versus WBRT and radiosurgery. Based on two trials, there was no difference in overall survival (HR 0.98, 95% CI 0.71 to 1.35, P = 0.88). The addition of WBRT when added to radiosurgery significantly improved locally treated brain metasatases control (HR 2.61, 95% CI 1.68 to 4.06, P < 0.0001) and distant brain control (HR 2.15, 95% CI 1.55 to 2.99, P < 0.00001). On the other hand, one trial concluded that patients treated with WBRT and radiosurgery boost were significantly more likely to show a decline in learning and memory function as compared to those treated with radiosurgery alone.

One RCT examined the use of WBRT and prednisone versus prednisone alone and produced inconclusive results.

Authors' conclusions

None of the RCTs with altered WBRT dose-fractionation schemes as compared to standard (3000 cGy in 10 daily fractions or 2000 cGy in 4 or 5 daily fractions) found a benefit in terms of overall survival, neurologic function, or symptom control.

The use of radiosensitizers or chemotherapy in conjunction with WBRT remains experimental.

Radiosurgery boost with WBRT may improve local disease control in selected participants as compared to WBRT alone, although survival remains unchanged for participants with multiple brain metastases.

This updated review now includes a total of three RCTs examining the use of radiosurgery alone versus WBRT and radiosurgery. The addition of WBRT to radiosurgery improves local and distant brain control but there is no difference in overall survival. Patients treated with radiosurgery alone were found to have better neurocognitive outcomes in one trial as compared to patients treated with WBRT and radiosurgery.

The benefit of WBRT as compared to supportive care alone has not been studied in RCTs. It may be that supportive care alone, without WBRT, is appropriate for some participants, particularly those with advanced disease and poor performance status.

Résumé scientifique

Radiothérapie du cerveau entier pour le traitement des métastases cérébrales multiples nouvellement diagnostiquées

Contexte

Les métastases cérébrales représentent un problème de santé important. On estime que 20 % à 40 % des patients souffrant d'un cancer finissent par développer un cancer métastatique qui se propage dans le cerveau au cours de leur maladie. Les métastases cérébrales ont des répercussions sur la qualité et la durée de la survie. Les symptômes comprennent les céphalées (49 %), la faiblesse localisée (30 %), les troubles mentaux (32 %), la démarche ataxique (21 %), les crises convulsives (18 %), les problèmes d'élocution (12 %), les troubles visuels (6 %), les troubles sensoriels (6 %) et l'ataxie des membres (6 %).

Les métastases cérébrales peuvent se propager à partir de n'importe quel site primaire. Le site primaire le plus fréquent est le poumon, suivi du sein et du tractus gastro-intestinal. Quatre-vingt-cinq pour cent des métastases cérébrales se situent dans les hémisphères cérébraux, 10 % à15 % dans le cervelet et 1 % à 3 % dans le tronc cérébral. La radiothérapie du cerveau est utilisée pour traiter les participants atteints d'un cancer qui présentent des métastases cérébrales provenant de diverses tumeurs malignes primaires.

Ceci est une mise à jour de la revue originale publiée dans le numéro 3 en 2006.

Objectifs

Évaluer l'efficacitéet les effets indésirables dela radiothérapie du cerveau entier (RTCE) chez les participants adultes présentant des métastases cérébrales multiples.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (numéro 3, 2011), MEDLINE et EMBASE jusqu'à juillet 2011.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés (ECR) comparant la RTCE, seule ou associée à d'autres traitements, chez des adultes présentant des métastases cérébrales multiples nouvellement diagnostiquées issues d'un cancer primaire quelconque. Les essais portant sur la RTCE prophylactique ont été exclus ainsi que les essais portant sur une intervention chirurgicale ou une RTCE, ou les deux, pour le traitement d'une métastase cérébrale individuelle.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont, de manière indépendante, évalué la qualité des essais et extrait les données. Les informations sur les effets indésirables durant les essais ont également été recueillies.

Résultats principaux

Neuf ECR portant sur 1 420 participants ont été ajoutés dans la présente revue mise à jour. Cette revue mise à jour inclut à présent un total de 39 essais portant sur 10 835 participants.

Huit rapports publiés (neuf ECR) ne montraient aucun bénéfice après modification des schémas de fractionnement de la dose par rapport au fractionnement témoin (3 000 cGy en 10 fractions quotidiennes) de la RTCE pour la survie globale. Ces études ne montraient pas non plus d'amélioration en termes de contrôle des symptômes ou d'amélioration neurologique dans les différents schémas de fractionnement de la dose par rapport à 3 000 cGy en 10 fractions quotidiennes de RTCE. Cette revue mise à jour inclut deux essais comparant 4 000 cGy en 20 fractions données deux fois par jour par rapport à 2 000 cGy en 4 ou 5 fractions quotidiennes. Globalement, il n'y avait aucun avantage de survie (hazard ratio (HR) 1,18, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,89 à 1,56, P = 0,25) avec l'utilisation de 4 000 cGy en 20 fractions données deux fois par jour par rapport à 2 000 cGy en 4 ou 5 fractions quotidiennes.

L'addition de radiosensibilisateurs dans six ECR n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire à la RTCE, que ce soit en termes de durée de survie globale (HR 1,08, IC à 95 % 0,98 à 1,18, P = 0,11) ou de taux de réponse des tumeurs du cerveau (HR 0,87, IC à 95 % 0,60 à 1,26, P = 0,46).

Deux ECR n'ont trouvé aucun bénéfice en termes de survie globale (HR 0,61, IC à 95 % 0,27 à 1,39, P = 0,24) avec l'utilisation d'une RTCE complétée par radiochirurgie par rapport à une RTCE seule pour les participants sélectionnés présentant des métastases cérébrales multiples (jusqu'à quatre métastases cérébrales). Globalement, on a constaté une amélioration statistiquement significative du contrôle local du cerveau (HR 0,35, IC à 95 % 0,20 à 0,61, P = 0,0003) favorisant le bras RTCE et radiochirurgie complémentaire. Seul un essai de radiochirurgie en complément de la RTCE indiquait un score amélioré sur l'échelle de Karnofsky et une capacité améliorée à réduire la dose de dexaméthasone.

Dans cette revue mise à jour, un total de trois ECR ont rendu compte de patients sélectionnés (présentant jusqu'à trois ou quatre métastases cérébrales) traités par radiochirurgie seule contre RTCE et radiochirurgie. Sur la base de deux essais, il n'y avait guère de différence en termes de survie globale (HR 0,98, IC à 95 % 0,71 à 1,35, P = 0,88). L'addition d'une RTCE en complément d'une radiochirurgie augmentait significativement le contrôle des métastases cérébrales traitées localement (HR 2,61, IC à 95 % 1,68 à 4,06, P < 0,0001) et le contrôle à distance du cerveau (HR 2,15, IC à 95 % 1,55 à 2,99, P < 0,00001). Par ailleurs, un essai a conclu que les patients traités par RTCE et radiochirurgie complémentaire étaient sensiblement plus susceptibles de présenter une détérioration des capacités d'apprentissage et de mémorisation par rapport à ceux traités par radiochirurgie seule.

Un ECR a examiné l'utilisation d'une RTCE associée à l'administration de prednisone par comparaison avec l'administration de prednisone seule, et il présentait des résultats non probants.

Conclusions des auteurs

Aucun des ECR présentant une modification des schémas de fractionnement de la dose de RTCE par rapport à un standard (3 000 cGy en 10 fractions quotidiennes ou 2 000 cGy en 4 ou 5 fractions quotidiennes) n'a montré de bénéfice en termes de survie globale, de fonction neurologique ou de contrôle des symptômes.

L'utilisation de radiosensibilisateurs ou d'une chimiothérapie en association avec la RTCE reste expérimentale.

Une radiochirurgie en complément de la RTCE peut améliorer le contrôle local de la maladie chez des participants sélectionnés par rapport à la RTCE seule, bien que la survie reste inchangée pour les participants présentant des métastases cérébrales multiples.

Cette revue mise à jour inclut à présent un total de trois ECR examinant l'utilisation de la radiochirurgie seule par rapport à la RTCE associée à une radiochirurgie. L'addition d'une RTCE à la radiochirurgie améliore le contrôle local et à distance du cerveau, mais il n'existe aucune différence en termes de survie globale. Dans un essai, les patients traités par radiochirurgie seule se sont avérés avoir de meilleurs résultats neurocognitifs que les patients traités par RTCE et radiochirurgie.

Le bénéfice de la RTCE par rapport aux soins de soutien seuls n'a pas été étudié dans les ECR. Il se pourrait que les soins de soutien seuls, sans RTCE, soient appropriés pour certains participants, en particulier pour ceux qui présentent une maladie à un stade avancé et un mauvais indice de performance.

アブストラクト

新たに診断された多発性脳転移に対する全脳放射線治療

背景

脳転移は重大な健康上の問題の一つである。癌患者の20~40%において、脳転移がその経過中に起こると推定される。脳転移という重荷は、生存の質と生存期間に影響する。その呈する症状には、頭痛(49%)、局所の脱力(30%)、精神障害(32%)、失調性歩行(21%)、痙攣(18%)、言語障害(12%)、視覚障害(6%)、感覚障害(6%)および四肢失調(6%)などがある。 脳転移はあらゆる原発部位から生じる可能性がある。最も多い原発部位は肺で、次に乳房、胃腸管と続く。脳転移の85%は大脳半球で認められ、10~15%で小脳、1~3%で脳幹に認められる。脳放射線治療は、様々な原発性悪性腫瘍に由来する脳転移の癌患者治療に使用される。 本レビューは、2006年第3号発表のコクラン・レビューの更新である。

目的

多発性脳転移の成人患者を対象に全脳放射線治療(WBRT)の有効性および有害作用を評価すること。

検索戦略

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (2011年第3号)、2011年7月までのMEDLINEおよびEMBASEを検索した。

選択基準

原発部位を問わず多発性脳転移が新たに診断された成人を対象に、WBRT単独または他の治療との併用について比較を行なったランダム化比較試験(RCT)。予防的WBRTの試験、ならびに単発性脳転移を対象として、手術またはWBRTあるいはその両方を扱った試験は除外した。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々に試験の質を評価し情報を抽出した。有害作用の情報も試験から収集した。

主な結果

1,420名の参加者に及ぶ9件のRCTを本更新に追加した。本更新レビューには10,835名の参加者となる計39件の試験が現在含まれることになった。 8件の出版済みの報告(9件のRCT)では、総生存について、WBRTコントロール分割(3000 cGyを10分割、1日1回照射)に比べて、線量を変更した分割法スケジュールの利益はないとわかった。また、これらの研究から、3000 cGyを10分割、1日1回照射のWBRTに比べて、線量を変更した分割法スキームで症状改善および神経学的改善もないとわかった。本更新レビューには、2000 cGyを4~5分割、1日1回照射に対し、4000 cGyを20分割、1日2回照射を比較した2件の試験を組み入れた。全体として、2000 cGy を4~5分割、1日1回照射に比べ、4000 cGy を20分割、1日2回照射において、生存の優位性はなかった[ハザード比(HR)1.18、95%信頼区間(CI)0.89~1.56、P=0.25]。 放射線増感剤の追加を行なった6件のRCTでは、総生存期間(HR 1.08、95%CI 0.98~1.18、P=0.11)および脳腫瘍奏効率(HR 0.87、95%CI 0.60~1.26、P=0.46)のいずれにおいてもWBRTによって利益が勝ることはなかった。 2件のRCTでは、選択された多発性脳転移の患者(脳転移が4つまで)を対象に、WBRT単独に比べWBRTに手術照射を追加しても総生存に利益がなかった(HR 0.61、95%CI 0.27~1.39、P=0.24)。全体として、WBRTに手術照射を追加した群を支持することで、脳局所コントロールの統計学的に有意な改善が認められた(HR 0.35、95%CI 0.20~0.61、P=0.0003)。手術照射の追加とWBRT併用の1件の試験のみで、カルノフスキー・スコア(Karnofsky performance score)上のアウトカム改善とデキサメタゾンを減らしうるとの報告がなされた。 本更新レビューでは、計3件のRCTにおいて、WBRTと手術照射併用に対する手術照射単独の選択された患者(脳転移が3~4つまで)に関する報告があった。2件の試験によれば、総生存に差はなかった(HR 0.98、95%CI 0.71~1.35、P=0.88)。手術照射にWBRTを追加した場合、脳転移の局所コントロール(HR 2.61、95%CI 1.68~4.06、P<0.0001)および脳遠隔コントロール(HR 2.15、95%CI 1.55~2.99、P<0.00001)が有意に改善した。一方、1件の試験は、手術照射単独治療患者に比べ、WBRTに手術照射を追加した患者は学習機能および記憶機能の低下を示す可能性が有意に高いと結論した。 1件のRCTはWBRTとプレドニゾンの併用をプレドニゾン単独と比較して検討していたがはっきりと結論は出なかった。

著者の結論

修正WBRT線量分割法スキームによっては、標準法(1日10分画の3000 cGyまたは1日4~5分画の2000 cGy)と比較して、総生存、神経学的機能および症状の改善の点で利益を認めたRCTはなかった。

Plain language summary

Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain metastases

Radiotherapy is commonly used to treat patients with cancer that has spread to the brain. The aim of this review was to determine the effectiveness and adverse effects of whole brain radiotherapy (WBRT) alone or in combination with other treatments in adult patients with multiple brain metastases. Thirty-nine trials involving 10,835 participants were included following the update in 2012. There does not appear to be any additional benefit of altered WBRT dose schedules compared to standard doses. The use of chemotherapy or radiosensitizers in conjunction with WBRT has not yet been shown to confer any additional benefit. Radiosurgery boost with WBRT does not improve survival in selected patients with multiple brain metastases but local control may be improved with the addition of radiosurgery boost to WBRT. WBRT when added to radiosurgery improves local and distant brain control but neurocognitive outcomes may be better in patients treated with radiosurgery alone as compared to WBRT and radiosurgery.

Résumé simplifié

Radiothérapie du cerveau entier pour le traitement des métastases cérébrales multiples

La radiothérapie est couramment utilisée pour traiter les patients atteints d'un cancer qui s'est propagé dans le cerveau. L'objectif de cette revue était de déterminer l'efficacité et les effets indésirables de la radiothérapie du cerveau entier (RTCE) seule ou associée à d'autres traitements chez les patients adultes présentant des métastases cérébrales multiples. Trente-neuf essais portant sur 10 835 participants étaient inclus après la mise à jour réalisée en 2012. Il semble n'y avoir aucun bénéfice supplémentaire après modification des schémas posologiques de la RTCE par rapport aux posologies standard. Il n'a pas encore été démontré que l'utilisation d'une chimiothérapie ou de radiosensibilisateurs en association avec la RTCE entraînait un quelconque bénéfice supplémentaire. La radiochirurgie en complément de la RTCE n'améliore pas la survie chez les patients sélectionnés présentant des métastases cérébrales multiples, mais le contrôle local peut être amélioré grâce à l'addition d'une radiochirurgie en complément de la RTCE. La RTCE, lorsqu'elle vient s'ajouter à une radiochirurgie, améliore le contrôle local et à distance du cerveau, mais les résultats neurocognitifs peuvent être meilleurs chez les patients traités par radiochirurgie seule que chez ceux traités par RTCE et radiochirurgie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

多発性脳転移の治療に対する全脳放射線治療

放射線治療は、脳に転移した癌患者の治療に多く用いられる。本レビューの目的は、多発性脳転移の成人患者を対象に全脳放射線治療(WBRT)単独または他の治療との併用の有効性および有害作用を評価することであった。総計10,835名の参加者になる39件の試験が2012年の更新で選択された。標準照射量に比べ、修正WBRT照射スケジュールによる追加の利益はなさそうであった。WBRTと放射線増感剤または化学療法との併用で、追加的利益が得られるエビデンスはまだなかった。WBRTと追加的手術照射により、多発性脳転移の当該患者での生存は改善しなかったが、WBRTに手術照射を追加することにより局所コントロールは改善した。手術照射にWBRTを追加することにより、局所および遠隔脳コントロールも改善したが、WBRTと手術照射併用に比べ手術照射単独患者の方が神経認知アウトカムは良好であった。

訳注

監  訳: 大神 英一,2012.8.29

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

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