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Short versus long duration infusions of paclitaxel for any advanced adenocarcinoma

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Authors


Abstract

Background

Paclitaxel has become a standard drug used in a number of common cancers. At first long infusions were used to reduce the rate of inflow of the drug and as a result reduce the occurrence of hypersensitivity types of allergic reactions. Trials with shorter durations of infusion, and using a cocktail of anti-allergic drugs to prevent hypersensitivity reactions, some randomised, were begun. These were interpreted as showing that effectiveness of treatment was not lessened by a short infusion time. These studies also appeared to show that some important toxicities were less common with short infusions and that they were more convenient for the patient and the hospital.

Objectives

To assess the effectiveness and toxicity of short versus long infusions of paclitaxel for any advanced adenocarcinoma.

Search methods

We searched the Cochrane Gynaecological Cancer Review Group Specialised Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Issue 1, 2009, MEDLINE and EMBASE up to March 2009. We also searched registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings, reference lists of included trials and contacted experts in the field, as well as drug companies.

Selection criteria

The review was restricted to randomised controlled trials (RCTs) of single agent paclitaxel or paclitaxel with other drugs, where the only variable was the duration of paclitaxel infusion. The review only includes patients with advanced adenocarcinoma.

Data collection and analysis

Two review authors independently abstracted data and assessed risk of bias. Where possible the data were synthesised in meta-analyses.

Main results

We identified six trials that met our inclusion criteria. The trials compared 3, 24 and 96 hour infusions and one trial examined different schedules (1 versus 3 day). From the included RCTs we found no evidence of a difference between short and long infusions in terms of overall and progression-free survival and tumour non-response. In most cases a greater proportion of adverse events and severe toxicity occurred in the 24 hour infusion group compared to the 3 hour group with many of the analyses being highly statistically significant (RR = 0.32, 95% CI 0.22, 0.47, RR = 0.06, 95% CI 0.02, 0.17, RR = 0.59, 95% CI 0.40, 0.88, RR = 0.52, 95% CI 0.28, 0.97 for severe hypersensitivity, febrile neutropenia, sore mouth and diarrhoea outcomes respectively). Although a meta analysis of three trials found that 3 hour infusions were associated with a statistically significant increase in the risk of neurosensory changes compared with 24 hour infusions (RR = 1.26, 95% CI 1.09 to 1.46). Adverses events were not comprehensively reported for any of the other comparisons. Outcomes were incompletely documented and QoL outcomes were not reported in any of the trials. The strength of the evidence is weak in this review as it is based on meta analyses of very few trials or single trial analyses and all trials were at moderate risk of bias and two were published in abstract form only.

Authors' conclusions

Ideally, large, multi-centre supporting trials are needed as outcomes were incompletely reported in included trials in this review. It may be beneficial to design a multi-arm trial comparing 3, 24 and 96 hour infusions or maybe looking at different schedules. In the absence of such trials, the decision to offer short or long infusions in advanced adenocarcinoma may need to be individualised, although it certainly appears that women have less toxicity, apart from sensory nerve damage, with a shorter infusion. Efficacy appearing similar regardless of infusion duration.

Résumé scientifique

Perfusions de paclitaxel de courte durée versus de longue durée pour le traitement de n'importe quel adénocarcinome avancé

Contexte

Le paclitaxel est devenu un traitement standard dans plusieurs cancers communs. Initialement, des perfusions longues étaient utilisées pour réduire le débit de médicament et l'incidence des réactions allergiques de type hypersensibilité. Des essais portant sur une perfusion de plus courte durée et utilisant un cocktail de médicaments antiallergiques pour prévenir les réactions d'hypersensibilité, quelques-uns randomisés, ont été mis en œuvre. Selon l'interprétation qui en a été faite, l'efficacité du traitement n'était pas affectée par une durée de perfusion plus courte. Ces études semblaient également montrer que certaines toxicités importantes étaient moins fréquentes sous perfusions courtes et que celles-ci étaient plus pratiques pour le patient et l'hôpital.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la toxicité des perfusions de paclitaxel courtes versus longues dans le traitement de n'importe quel adénocarcinome avancé.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), numéro 1, 2009, MEDLINE et EMBASE jusqu'en mars 2009. Nous avons également consulté les registres d'essais cliniques, les résumés de réunions scientifiques et les références bibliographiques des essais inclus, et contacté des experts dans ce domaine ainsi que des sociétés pharmaceutiques.

Critères de sélection

La revue était circonscrite aux essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur du paclitaxel seul ou combiné à d'autres médicaments, et dont la seule variable était la durée de perfusion de paclitaxel. Cette revue porte uniquement sur des patients atteints d'adénocarcinome avancé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, de façon indépendante, extrait les données et évalué les risques de biais. Dans la mesure du possible, les données ont été synthétisées en une méta-analyse.

Résultats principaux

Nous avons identifié six essais remplissant nos critères d'inclusion. Ces essais comparaient des perfusions de 3, 24 et 96 heures et un essai examinait différentes périodes de traitement (1 jour versus 3 jours). Sur la base des ECR inclus, nous n'avons identifié aucune preuve de différence entre les perfusions courtes et longues en termes de survie globale et sans progression et d'absence de réponse tumorale. Dans la plupart des cas, une incidence accrue d'événements indésirables et de toxicité sévère était observée dans le groupe de la perfusion de 24 heures par rapport au groupe de la perfusion de 3 heures, avec une majorité d'analyses hautement significatives d'un point de vue statistique (RR = 0,32, IC à 95 %, entre 0,22 et 0,47, RR = 0,06, IC à 95 %, entre 0,02 et 0,17, RR = 0,59, IC à 95 %, entre 0,40 et 0,88, RR = 0,52, IC à 95 %, entre 0,28 et 0,97 pour les critères de jugement de l'hypersensibilité sévère, la neutropénie fébrile, les ulcérations buccales et les diarrhées, respectivement). Néanmoins, une méta-analyse de trois essais révélait que les perfusions de 3 heures étaient associées à une augmentation statistiquement significative du risque de changements neurosensoriels par rapport aux perfusions de 24 heures (RR = 1,26, IC à 95 %, entre 1,09 et 1,46). Les événements indésirables n'étaient documentés de manière exhaustive pour aucune des autres comparaisons. Les critères de jugement n'étaient pas correctement documentés et la qualité de vie n'était rapportée dans aucun des essais. Les preuves de cette revue sont limitées car elles reposent sur des méta-analyses portant sur un très petit nombre d'essais ou sur des analyses d'essais individuels, que tous les essais présentaient un risque de biais modéré et que deux étaient publiés sous forme de résumé uniquement.

Conclusions des auteurs

Des essais multicentriques à grande échelle seraient souhaitables car les critères de jugement n'étaient pas documentés de manière exhaustive dans les essais inclus dans cette revue. Il pourrait être utile de concevoir un essai à bras multiples comparant des perfusions de 3, 24 et 96 heures ou examinant éventuellement différentes périodes de traitement. En l'absence d'essais de cette nature, le choix de la durée de perfusion (courte ou longue) dans l'adénocarcinome avancé pourrait devoir être adapté à chaque patient. Il semble toutefois que la toxicité soit inférieure chez les femmes, hors lésions des nerfs sensoriels, lorsqu'une perfusion plus courte est utilisée. L'efficacité semble similaire quelle que soit de la durée de la perfusion.

Resumen

Infusiones de paclitaxel de corta duración versus de larga duración para cualquier adenocarcinoma avanzado

Antecedentes

El paclitaxel se ha convertido en un fármaco estándar utilizado en varios cánceres frecuentes. Al principio, las infusiones de larga duración se utilizaron para reducir la tasa de entrada del fármaco y, como resultado, reducir la aparición de tipos de reacciones alérgicas de hipersensibilidad. Se comenzaron a realizar ensayos, algunos de ellos aleatorios, con duraciones más cortas de la infusión que utilizan un cóctel de fármacos antialérgicos para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Se interpretó que estos ensayos mostraron que la efectividad del tratamiento no se redujo con un tiempo corto de infusión. Estos estudios también parecieron mostrar que algunas toxicidades importantes fueron menos frecuentes con las infusiones cortas y que fueron más convenientes para el paciente y el hospital.

Objetivos

Evaluar la efectividad y la toxicidad de las infusiones de corta versus de larga duración de paclitaxel para cualquier adenocarcinoma avanzado.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) número 1, 2009, MEDLINE y EMBASE hasta marzo de 2009. También se buscó en los registros de ensayos clínicos, los resúmenes de reuniones científicas, las listas de referencias de los ensayos incluidos y se estableció contacto con expertos en el tema, así como también con compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

La revisión se limitó a los ensayos controlados aleatorios (ECA) de paclitaxel como agente único o paclitaxel con otros fármacos, cuando lo único que varió fue la duración de la infusión de paclitaxel. La revisión solamente incluye pacientes con adenocarcinoma avanzado.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores de forma independiente extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Cuando fue posible, los datos se sintetizaron en metanálisis.

Resultados principales

Se identificaron seis ensayos que cumplían los criterios de inclusión. Los ensayos compararon infusiones de tres, 24 y 96 horas y un ensayo examinó esquemas diferentes (uno versus tres días). En los ECA incluidos, no se encontraron pruebas de una diferencia entre las infusiones cortas y largas en cuanto a la supervivencia general, la supervivencia sin progresión y la falta de respuesta tumoral. En la mayoría de los casos, ocurrió una mayor proporción de eventos adversos y toxicidad grave en el grupo de infusión de 24 horas comparado con el grupo de tres horas, y muchos de los análisis fueron muy significativos desde el punto de vista estadístico (RR 0,32; IC del 95%: 0,22 a 0,47; RR 0,06; IC del 95%: 0,02 a 0,17; RR 0,59; IC del 95%: 0,40 a 0,88; RR 0,52; IC del 95%: 0,28 a 0,97 para los resultados hipersensibilidad grave, neutropenia febril, dolor en la boca y diarrea, respectivamente). No obstante, un metanálisis de tres ensayos encontró que las infusiones de tres horas se asociaron con un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cambios neruosensoriales en comparación con las infusiones de 24 horas (RR 1,26; IC del 95%: 1,09 a 1,46). Los eventos adversos no se informaron de forma exhaustiva en cualquiera de las otras comparaciones. Los resultados se documentaron de forma incompleta y ningún ensayo informó resultados de CdV. En esta revisión, la fuerza de las pruebas es débil porque se basa en metanálisis de muy pocos ensayos o en análisis de ensayos únicos, todos los ensayos tuvieron riesgo moderado de sesgo y dos se publicaron en forma de resumen solamente.

Conclusiones de los autores

En el mejor de los casos, se necesitan ensayos multicéntricos grandes, ya que los ensayos incluidos en esta revisión informaron los resultados de manera incompleta. Puede ser beneficioso diseñar un ensayo de varios brazos que compare las infusiones de tres, 24 y 96 horas, o que quizás analice esquemas diferentes. A falta de dichos ensayos, puede ser necesario individualizar la decisión de ofrecer infusiones cortas o largas en el adenocarcinoma avanzado, aunque no parece haber dudas de que las mujeres presentan menos toxicidad con una infusión más corta, excepto por el daño nervioso sensorial. La eficacia parece similar independientemente de la duración de la infusión.

Plain language summary

Comparing the time taken to give paclitaxel (an anticancer drug) in advanced adenocarcinoma

Paclitaxel is derived from Yews (a type of tree), and can be used to treat for several cancers such as lung, womb, ovary and breast. It was initially given by a long infusion (injection) over 24 hours, with premedication to avoid any allergic reactions. It was also thought this method would be more active against tumours. Six randomised trials were included in this review, which found that short (three hour) infusions are more convenient and caused significantly fewer adverse (side) effects (i.e. decreased white blood cell counts, fever, infection or sore mouth). With short-infusion paclitaxel there is no obvious loss of effectiveness when compared with longer infusions, although further clinical trials are needed to be sure of this.

Résumé simplifié

Comparer différentes durées d'administration de paclitaxel (un médicament anticancéreux) dans l'adénocarcinome avancé

Le paclitaxel est issu de l'if (une variété d'arbre) et peut être utilisé dans le traitement de plusieurs cancers, notamment du poumon, de l'utérus, de l'ovaire et du sein. Il était initialement administré sous forme de perfusion (injection) longue pendant 24 heures, avec une prémédication pour éviter toute réaction allergique. On pensait également que cette méthode était plus active contre les tumeurs. Six essais randomisés ont été inclus dans cette revue, qui a observé que les perfusions courtes (trois heures) étaient plus pratiques et entraînaient moins d'effets indésirables (secondaires) (diminution du nombre des globules blancs, fièvre, infection ou plaies buccales). Le paclitaxel en perfusion courte n'entraînait pas de perte évidente d'efficacité par rapport aux perfusions plus longues, mais d'autres essais cliniques sont nécessaires afin de s'en assurer.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Resumen en términos sencillos

Comparación del tiempo necesario para administrar el paclitaxel (un fármaco anticanceroso) en el adenocarcinoma avanzado

El paclitaxel se deriva de los tejos (un tipo de árbol) y se puede utilizar para tratar varios cánceres como el de pulmón, matriz, ovario y mama. Inicialmente, el fármaco se administró mediante una infusión (inyección) larga de 24 horas, con premedicación para evitar cualquier reacción alérgica. También se consideró que este método sería más activo contra los tumores. En esta revisión, se incluyeron seis ensayos aleatorios y se encontró que las infusiones cortas (tres horas) son más convenientes y causaron significativamente menos efectos adversos (secundarios) (es decir, reducción del recuento de leucocitos, fiebre, infección o dolor en la boca). Con la infusión corta de paclitaxel, no hay una pérdida evidente de la efectividad cuando se compara con las infusiones más largas, aunque se necesitan ensayos clínicos adicionales poder confirmar este hallazgo.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.