Interventions for the prevention and management of oropharyngeal candidiasis associated with HIV infection in adults and children

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Oral candidiasis (OC) associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection occurs commonly and recurs frequently, often presenting as an initial manifestation of the disease. Left untreated, these lesions contribute considerably to the morbidity associated with HIV infection. Interventions aimed at preventing and treating HIV-associated oral candidal lesions form an integral component of maintaining the quality of life for affected individuals.

Objectives

To determine the effects of any intervention in preventing or treating OC in children and adults with HIV infection.

Search methods

The search strategy was based on that of the Cochrane HIV/AIDS Review Group. The following electronic databases were searched for randomised controlled trials for the years 1982 to 2005: Medline, AIDSearch, EMBASE and CINAHL. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) were also searched through May 2005. The abstracts of relevant conferences, including the International Conferences on AIDS and the Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, as indexed by AIDSLINE, were also reviewed. The strategy was iterative, in that references of included studies were searched for additional references. All languages were included.

The updated database search was done for the period 2005 up to 2009. The following databases were searched: Medline, EMBASE, the Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library. AIDSearch was not searched for the updated search as it ceased publication during 2008.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) of palliative, preventative or curative therapy were considered, irrespective of whether the control group received a placebo. Participants were HIV positive adults and children.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed the methodological quality of the trials and extracted data. Study authors were contacted for additional data where necessary.

Main results

For the first publication of the review in 2006, forty studies were retrieved. Twenty eight trials (n=3225) met inclusion criteria. During the update search for the review a, further six studies were identified. Of these, five met the inclusion criteria and were included in the review. The review now includes 33 studies (n=3445): 22 assessing treatment and 11 assessing prevention of oropharyngeal candidiasis. Six studies were done in developing countries, 16 in the United States of America and the remainder in Europe.

Treatment
Treatment was assessed in the majority of trials looking at both clinical and mycological cures. In the majority of comparisons there was only one trial. Compared to nystatin, fluconazole favoured clinical cure in adults (1 RCT; n=167; RR 1.69; 95% CI 1.27 to 2.23). There was no difference with regard to clinical cure between fluconazole compared to ketoconazole (2 RCTs; n=83; RR 1.27; 95% CI 0.97 to 1.66), itraconazole (2 RCTs; n=434; RR 1.05; 95% CI 0.94 to 1.16), clotrimazole (2 RCTs; n=358; RR 1.14; 95% CI 0.92 to 1.42) or posaconazole (1 RCT; n=366; RR1.32; 95% CI 0.36 to 4.83). Two trials compared different dosages of fluconazole with no difference in clinical cure. When compared with clotrimazole, both fluconazole (2 RCTs; n=358; RR 1.47; 95% CI 1.16 to 1.87) and itraconazole (1 RCT; n=123; RR 2.20; 95% CI 1.43 to3.39) proved to be better for mycological cure. Both gentian violet (1 RCT; n=96; RR 5.28; 95% CI 1.23 to 22.55) and ketoconazole (1 RCT; n=92; RR 5.22; 95% CI 1.21 to 22.53) were superior to nystatin in bringing about clinical cure. A single trial compared gentian violet with lemon juice and lemon grass with no significant difference in clinical cure between the groups.

Prevention
Successful prevention was defined as the prevention of a relapse while receiving prophylaxis. Fluconazole was compared with placebo in five studies (5 RCTs; n=599; RR 0.61; 95% CI 0.5 to 0.74) and with no treatment in another (1 RCT; n=65; RR 0.16; 95% CI 0.08 to 0.34). In both instances the prevention of clinical episodes was favoured by fluconazole. Comparing continuous fluconazole treatment with intermittent treatment (2 RCTs; n=891; RR 0.65; 95% CI 0.23 to 1.83), there was no significant difference between the two treatment arms. Chlorhexidine was compared with normal saline in a single study with no significant difference between the treatment arms.

Authors' conclusions

Five new studies were added to the review, but their results do not alter the final conclusion of the review.

Implications for practice
Due to there being only one study in children, it is not possible to make recommendations for treatment or prevention of OC in children. Amongst adults, there were few studies per comparison. Due to insufficient evidence, no conclusion could be made about the effectiveness of clotrimazole, nystatin, amphotericin B, itraconazole or ketoconazole with regard to OC prophylaxis. In comparison to placebo, fluconazole is an effective preventative intervention. However, the potential for resistant Candida organisms to develop, as well as the cost of prophylaxis, might impact the feasibility of implementation. No studies were found comparing fluconazole with other interventions. The direction of findings suggests that ketoconazole, fluconazole, itraconazole and clotrimazole improved the treatment outcomes.

Implications for research
It is encouraging that low-cost alternatives are being tested, but more research needs to be on in this area and on interventions like gentian violet and other less expensive anti-fungal drugs to treat OC. More well-designed treatment trials with larger samples are needed to allow for sufficient power to detect differences in not only clinical, but also mycological, response and relapse rates. There is also a strong need for more research to be done on the treatment and prevention of OC in children as it is reported that OC is the most frequent fungal infection in children and adolescents who are HIV positive. More research on the effectiveness of less expensive interventions also needs to be done in resource-poor settings. Currently few trials report outcomes related to quality of life, nutrition, or survival. Future researchers should consider measuring these when planning trials. Development of resistance remains under-studied and more work must be done in this area. It is recommended that trials be more standardised and conform more closely to CONSORT.

Résumé scientifique

Interventions pour la prévention et la gestion de la candidose oropharyngée associée au VIH chez l'adulte et l'enfant

Contexte

La candidose buccale (CB) associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) se manifeste communément et de manière récurrente, se présentant souvent comme symptôme initial de la maladie. Si on ne les traite pas, ces lésions contribuent de manière considérable à la morbidité associée au VIH. Les interventions visant à la prévention et au traitement des lésions candidales buccales associées au VIH forment un élément à part entière du maintien de la qualité de vie des individus atteints.

Objectifs

Déterminer les effets d'une intervention de prévention ou de soins contre la CB chez les enfants et les adultes atteints du VIH.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons utilisé une stratégie de recherche documentaire basée sur celle du groupe de revue Cochrane sur le VIH/SIDA. Les bases de données électroniques suivantes ont été consultées à la recherche d'essais contrôlés randomisés pour la période allant de 1982 à 2005 : Medline, AIDSearch, EMBASE et CINAHL. La base de données des revues systématiques Cochrane, la base des résumés des revues systématiques hors Cochrane et le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) ont également été examinés jusqu'en mai 2005. Les résumés des conférences pertinentes, comprenant les Conférences internationales sur le SIDA, et la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, indexées par AIDSLINE, ont également été examinés. Selon une stratégie itérative, les références des études incluses ont été examinées à la recherche de références supplémentaires. Toutes les langues ont été incluses.

La recherche de base de données mise à jour a été effectuée pour la période allant de 2005 à 2009. Les bases de données suivantes ont été examinées : Medline, EMBASE, la base de données des revues systématiques Cochrane, la base des résumés des revues systématiques hors Cochrane et le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans la Bibliothèque Cochrane. AIDSearch n'a pas été examinée lors de la mise à jour de la recherche puisque sa publication a cessé en 2008.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) de soins palliatifs, préventifs ou curatifs ont été considérés, que le groupe de contrôle ait reçu un placebo ou non. Les participants étaient des adultes et des enfants séropositifs.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué la qualité méthodologique des essais et extrait des données. Les auteurs des essais ont été contactés lorsque des données supplémentaires étaient nécessaires.

Résultats principaux

Pour la première publication de la revue en 2006, quarante études ont été récupérées. Vingt-huit essais (n = 3225) étaient conformes aux critères d'inclusion. Durant la recherche de mise à jour pour la revue, six études supplémentaires ont été identifiées. Parmi celles-ci, cinq répondaient aux critères d'inclusion et ont été incluses dans cette revue. La revue inclut actuellement 33 études (n = 3445) : 22 études évaluant le traitement et 11 études évaluant la prévention de la candidose oropharyngée. Six études ont été réalisées dans des pays en voie de développement, 16 aux États-Unis d'Amérique et le reste en Europe.

Traitement
Le traitement a été évalué pour la majorité des essais en se penchant à la fois sur la guérison clinique et mycologique. Pour la majorité des comparaisons, seule une étude était disponible. Comparé à la nystatine, le fluconazole a favorisé la guérison clinique chez les adultes (1 ECR ; n=167 ; RR 1,69 ; IC à 95% entre 1,27 et 2,23). Aucune différence n'a été observée au regard de la guérison clinique dans la comparaison entre le fluconazole et le ketoconazole (2 ECR ; n=83 ; RR 1,27 ; IC à 95 % de 0,97 à 1,66), l'itraconazole (2 ECR ; n=434 ; RR 1,05 ; IC à 95 % de 0,94 à 1,16), le clotrimazole (2 ECR ; n=358 ; RR 1,14 ; IC à 95 % de 0,92 à 1,42) ou le posaconazole (1 ECR ; n=366 ; RR 1,32 ; IC à 95% entre 0,36 et 4,83). Deux essais comparaient différents dosages de fluconazole sans aucune différence dans la guérison clinique. Comparés au clotrimazole, le fluconazole (2 ECR ; n=358 ; RR 1,47 ; IC à 95 % de 1,16 à 1,87) et l'itraconazole (1 ECR ; n=123 ; RR 2,20 ; IC à 95 % de 1,43 à 3,39) se sont avérés plus efficaces dans la guérison mycologique. Le violet de gentiane (1 ECR ; n=96 ; RR 5,28 ; IC à 95 % de 1,23 à 22,55) et le ketoconazole (1 ECR ; n=92 ; RR 5,22 ; IC à 95 % de 1,21 à 22,53) étaient supérieurs à la nystatine dans le développement de la guérison clinique. Un essai isolé comparait le violet de gentiane au jus de citron et à la citronnelle sans observer de différence significative dans la guérison clinique des deux groupes.

Prévention
La réussite de la prévention était définie comme la prévention d'une rechute tout en recevant une prophylaxie. Le fluconazole était comparé à un placebo dans cinq études (5 ECR ; n=599 ; RR 0,61 ; IC à 95 % de 0,5 à 0,74) et à l'absence de traitement dans une autre (1 ECR ; n=65 ; RR 0,16 ; IC à 95% entre 0,08 et 0,34). Dans les deux cas, la prévention des épisodes cliniques était favorisée par le fluconazole. En comparant le traitement continu de fluconazole avec un traitement intermittent (2 ECR ; n=891 ; RR 0,65 ; IC à 95 % de 0,23 à 1,83), aucune différence significative n'a été observée entre les deux traitements. La chlorhexidine était comparée à la saline normale dans une étude isolée sans qu'on observe de différence significative entre les bras de traitement.

Conclusions des auteurs

Cinq nouvelles études ont été ajoutées à la revue, mais leurs résultats n'altèrent pas la conclusion finale de la revue.

Implications pour les pratiques
En raison de la présence d'une seule étude chez les enfants, il est impossible de faire des recommandations de traitement ou de prévention contre la CB de l'enfant. Parmi les adultes, il y avait peu d'études par comparaison. En raison d'un manque de preuves, aucune conclusion n'a pu être tirée sur l'efficacité du clotrimazole, de la nystatine, de l'amphotéricine B, de l'itraconazole ou du ketoconazole au regard de la prophylaxie CB. Comparé à un placebo, le fluconazole représente une intervention de prévention efficace. Toutefois, le développement potentiel d'organismes de candida résistants ainsi que le coût de la prophylaxie pourraient avoir un impact sur la faisabilité de la mise en place. Aucune étude n'a été trouvée comparant le fluconazole à d'autres interventions. L'orientation des découvertes suggèrent que le ketoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le clotrimazole ont amélioré les résultats de traitement.

Implications pour la recherche
Le test d'alternatives à faible coût est encourageant, mais des recherches supplémentaires ciblées sur ce domaine et sur les interventions à base de violet de gentiane et d'autres antifongiques moins coûteux pour le traitement de la CB sont nécessaires. De nouveaux essais de traitement bien planifiés basés sur de plus grands échantillons sont nécessaires afin de permettre la détection de différences non seulement dans les réponses et taux de rechute cliniques mais aussi mycologiques. Des recherches supplémentaires sont également nécessaires sur le traitement et la prévention de la CB chez l'enfant, puisque l'on sait que la CB représente l'infection fongique la plus fréquente chez les enfants et les adolescents séropositifs. Des recherches sur l'efficacité des interventions moins coûteuses en situation de faibles ressources sont également nécessaires. Actuellement, peu d'essais rapportent des résultats liés à la qualité de la vie ou à la survie. De nouvelles recherches devraient aussi considérer la mesure de ces critères dans la planification des essais. Le développement de la résistance reste sous-étudié et un travail supplémentaire doit être effectué dans ce domaine. Des essais mieux standardisés et conformes au CONSORT sont recommandés.

Plain language summary

Interventions for the prevention and management of oral thrush associated with HIV infection in adults and children

Oral candidiasis (thrush) associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection occurs commonly and recurs frequently, often presenting as an initial manifestation of the disease. Interventions aimed at preventing and treating HIV-associated oral thrush form an integral component of maintaining the quality of life for affected individuals. This review evaluated the effects of interventions in preventing or treating oral thrush in children and adults with HIV infection. Thirty three trials (n=3445) were included. Twenty two trials investigated treatment and eleven trials investigate prevention. There was no difference with regard to clinical cure between fluconazole compared to ketoconazole, itraconazole, clotrimazole and posaconazole. Fluconazole, gentian violet and ketoconazole were superior to nystatin. Compared to placebo and no treatment, fluconazole was effective in preventing clinical episodes from occurring. Continuous fluconazole was better than intermittent treatment. Insufficient evidence was found to come to any conclusion about the effectiveness of clotrimazole, nystatin, amphotericin B, itraconazole, ketoconazole or chlorhexidine with regard to OC prophylaxis.

Résumé simplifié

Interventions pour la prévention et la gestion du muguet buccal associé au VIH chez l'adulte et l'enfant

La candidose buccale (muguet) associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) se manifeste communément et est récurrente, se présentant souvent comme symptôme initial de la maladie. Les interventions visant à la prévention et au traitement du muguet buccal associé au VIH forment un élément à part entière du maintien de la qualité de vie des individus atteints. Cette revue a évalué les effets d'interventions de prévention ou de traitement du muguet buccal chez les enfants et les adultes infectés par le VIH. Trente-trois essais (n = 3445) ont été inclus. Vingt-deux essais avaient pour objet le traitement, les onze autres la prévention. Aucune différence n'a été observée au regard de la cure clinique entre le fluconazole comparé au ketoconazole, itraconazole, clotrimazole et posaconazole. Le fluconazole, le violet de gentiane et le ketoconazole étaient supérieurs à la nystatine. Par rapport à un placebo et l'absence de traitement, le fluconazole était efficace dans la prévention de l'occurrence d'épisodes cliniques. Le traitement de fluconazole en continu était meilleur qu'un traitement intermittent. Les preuves étaient insuffisantes pour en conclure sur l'efficacité du clotrimazole, de la nystatine, l'amphotéricine B, l'itraconazole, le ketoconazole ou la chlorhexidine à l'égard de la prophylaxie CB.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux