Valproate preparations for agitation in dementia

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Agitation affects up to 70% of older people with dementia. Valproic acid derivatives have been used for the past 10 years to control agitation in dementia, but no systematic review of the effectiveness of this treatment has been published to date. A systematic review of 2004 examined three randomised, placebo-controlled trials of the effect of valproate therapy on older people with dementia who were agitated. The review was updated (October 2008) to include two additional studies.

Objectives

To determine whether evidence supports the use of valproate preparations in the treatment of agitation of people with dementia.

Search methods

We searched ALOIS - the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group’s Specialized Register on 30 July 2010 using the terms: valproic OR valproate OR divalproex. ALOIS contains records from all major health care databases (The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS) as well as from many trials databases and grey literature sources.

Selection criteria

Randomized, placebo-controlled trials with concealed allocation where agitation and dementia of participants were assessed

Data collection and analysis

1. Two reviewers extracted data from published trials
2. Odds ratios of average differences were calculated
3. Only "intention to treat" analyses were included
4. Analysis compared participants treated with valproic acid with controls

Main results

Meta-analysis in 2004 of the pooled results was limited because of the following problems.

In Porsteinsson 2001, although the physicians having direct responsibility for patient care were blinded, a non-blinded physician, who had no direct contact with these physicians, adjusted divalproex sodium dosage on the basis of reports from blinded raters and from confidential laboratory reports. Therefore, because the physician who controlled therapy knew which patients were receiving divalproex, the trial did not satisfy the criterion of concealed allocation.

In Tariot 2001, 54% of the treated patients dropped out compared with 29% of control patients. Of all treated patients, 22% dropped out because of adverse effects, and the study had to be discontinued prematurely.

The third trial (Sival 2002) had a cross-over design. No results from the first phase of the study were available, and although the statistical section stated, "the t-test for independent samples is used to analyse the two-period cross-over trial", because the samples were not independent - they are the same patients in the treatment and placebo groups - a question must be raised about the correctness of the analyses.

The valproate preparation used in the trials varied - one used short-acting sodium valproate, one long-acting divalproex sodium, and the third early-onset acting divalproex sodium. Average doses differed (480 mg/d - 1000 mg/d), as did duration of therapy (3 weeks - 6 weeks), and ways of evaluating patients and their response to therapy.

A limited meta-analysis, pooling the results concerning adverse effects (Porsteinsson 2001, Tariot 2001) revealed the following: sedation occurred more frequently in patients treated with valproic acid than in controls. Urinary tract infection was more common among patients treated with valproic acid than controls.

An updated systematic review (October 2008) of two new studies (Tariot 2005, Herrmann 2007) applied meta-analysis to the effect of valproate on agitation in demented patients and also combined these studies with the earlier reports to examine adverse effects among valproate treated patients. Because the study of Herrmann et al involved a cross-over design, only those results from the first part of this study were included in the updated review.

The new meta-analysis of pooled results showed no improvement of agitation among valproate treated patients, compared with controls, and showed an increase in adverse events (falls, infection, gastrointestinal disorders) among valproate treated patients.

Authors' conclusions

The updated review corroborates the earlier findings that valproate preparations are ineffective in treating agitation among demented patients, and that valproate therapy is associated with an unacceptable rate of adverse effects. More research on the use of valproate preparations for agitation of people with dementia is needed. On the basis of current evidence, valproate therapy cannot be recommended for management of agitation in dementia.

摘要

背景

Valproate藥物用於失智症躁動

老年失智症患者當中有70%有躁動症。過去10年已經發展出Valproic acid衍生物控制失智症躁動症狀,不過迄今尚無發表其療效的系統性文獻回顧。目前的研究檢驗了3個隨機安慰劑對照試驗,評估valproate治療失智老人躁動的療效。

目標

確認臨床證據是否支持使用valproate治療失智患者躁動的症狀。

搜尋策略

2005年8月12日使用詞語(agitat* or distur* or behavi* or aggress*) 以及(valproic or valproate or divalpro*)由the Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group搜尋試驗。 這資料庫包含來自所有主要健康照護資料庫及許多進行中試驗資料庫更新後的文章。評論者與刊物的作者及製造valproic acid製藥公司連絡以獲得額外的資訊。

選擇標準

採用隨機分配、安慰劑對照、及隱匿分配的試驗,評估躁動及失智參與者。

資料收集與分析

1. 兩位回顧作者由已發布的試驗摘取資訊。 2. 計算了平均差的勝算比。 3. 僅意向治療分析被納入。 4. 以valproic acid治療的參加者與對照組互相比較分析。

主要結論

所納入的臨床試驗匯總結果後,因為後續的問題所以不能進行統合分析(Metaanalysis): ■在Porsteinsson 2001年研究當中,雖然直接照護患者的醫生已被遮盲(blinded),但未直接與這些醫生直接接觸的一位未遮盲的醫師,根據被遮盲觀察員的報告及保密的實驗室報告調製divalproex sodium的劑量。因為該控制治療的醫師知道哪些患者接受了divalproex,所以,該試驗並不滿足將分派隱藏的標準。 ■在Porsteinsson 2001年研究當中,54% 治療患者退出,而相較之下對照組僅有29%退出。而在所有受治療的患者當中,22%是由於不良反應而退出, 而研究也就因此提早中斷。 ■第三項試驗(Sival 2002)是個交叉設計。該研究第一期未能獲得可利用的結果,而且儘管該研究強調 "獨立樣本的ttest是用來分析第二期的交叉試驗",不過這些樣本並非獨立樣本,兩者的治療組與安慰劑組病人相同,因此造成該分析的精密度讓人質疑。 用於臨床試驗Valproate的調劑呈現多樣化 一採用短效sodium valproate,一個是長效divalproex sodium,及該第三早發藥效型divalproex sodium。平均劑量不同(480 mg/d – 1000 mg/d),療程持續的時間也不同(36周),而評估患者的方式以及他們對於療法反應也有所不同。 一項有限的統合分析,把不良反應結果匯總(Porsteinsson 2001, Tariot 2001)結果如下: 用valproic acid處理比用對照組處理之患者更常出現鎮靜現象。 用valproic acid處理比用對照組處理之患者更頻繁地發生泌尿道感染。 由於2個研究鑑別不良反應的方式有所差異,因此無法匯總其他關於不良反應的檢驗結果。

作者結論

回顧這些試驗應被視為初步研究,個別報告指出低劑量valproate處方對於失智症患者躁動不具效果;而高劑量則與不能接受的不良反應比率有關。需要更多以valproate藥劑治療失智症患者躁動的研究。以現有的證據不能建議採用valproate療法處置失智症患者躁動。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

沒有以valproate藥劑來治療失智症患者躁動而產生效果的證據。 已找出三個隨機對照研究,但是無法將結果匯總進行統合分析。1個有限的不良反應的統合分析指出,治療組將較於對照組更容易發生嗜睡以及尿道感染的問題。 個別臨床試驗的檢查顯示低劑量valproate對於控制失智症患者躁動並沒有療效;高劑量療法則伴隨著不可接受的不良效果。在進一步研究確認valproate處方價值之前,目前的證據不支持採用該藥物控制失智患者躁動症狀。

Résumé scientifique

Préparations à base de valproate pour l'agitation dans la démence

Contexte

L'agitation touche jusqu'à 70 % des personnes âgées atteintes de démence. Les dérivés d'acide valproïque sont utilisés depuis une dizaine d'années pour contrôler l'agitation dans la démence, mais aucune revue systématique de l'efficacité de ce traitement n'a encore été publiée. Une revue systématique de 2004 examinait trois essais contrôlés contre placebo et randomisés sur l'effet d'un traitement de valproate chez des personnes âgées atteintes de démence qui souffraient d'agitation. La revue a été mise à jour (octobre 2008) pour inclure deux études supplémentaires.

Objectifs

Déterminer si les preuves sont favorables à l'utilisation de préparations à base de valproate dans le traitement de l'agitation chez les personnes atteintes de démence.

Stratégie de recherche documentaire

Le 30 juillet 2010, nous avons effectué une recherche dans ALOIS, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs, à l'aide des termes : valproïque OU valproate OU divalproex. ALOIS contient les résultats de la plupart des grandes bases de données médicales (Bibliothèque Cochrane, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL, LILACS) ainsi que de nombreuses bases de données d'essais et de sources de littérature grise.

Critères de sélection

Essais contrôlés contre placebo et randomisés, avec une assignation secrète, dans lesquels l'agitation et la démence de participants étaient évaluées.

Recueil et analyse des données

1. Deux évaluateurs ont extrait les données d'essais publiés.
2. Les rapports des cotes des différences moyennes ont été calculés.
3. Seules les analyses de l'intention de traiter ont été incluses.
4. Les analyses comparaient des participants traités par acide valproïque et des groupes témoin.

Résultats principaux

La méta-analyse de 2004 des résultats combinés était limitée en raison des problèmes suivants :

Dans Porsteinsson 2001, bien que les médecins directement responsables des soins des patients étaient en aveugle, un médecin qui n'était pas en aveugle et qui n'avait pas de contact direct avec ces médecins a ajusté la dose de sodium de divalproex en fonction des rapports des évaluateurs en aveugle et des rapports de laboratoires confidentiels. Par conséquent, attendu que le médecin qui contrôlait le traitement savait quels patients recevaient le divalproex, l'essai ne satisfaisait pas au critère d'assignation secrète.

Dans Tariot 2001, 54 % des patients traités sont sortis de l'étude, contre 29 % des patients du groupe témoin. 22 % de l'ensemble des patients traités sont sortis de l'étude en raison d'effets indésirables et l'étude a dû être arrêtée prématurément.

Le troisième essai (Sival 2002) avait un plan d'étude croisé. Les résultats de la première phase de l'étude n'étaient pas disponibles et, bien que la section statistique indique que le t-test pour les échantillons indépendants était utilisé pour analyser l'essai croisé sur deux périodes, comme les échantillons n'étaient pas indépendants (certains patients étaient à la fois dans le groupe de traitement et dans le groupe témoin) la justesse des analyses est remise en question.

La préparation à base de valproate utilisée dans les essais était variable : un essai utilisait du valproate de sodium à courte durée d'action, un autre du sodium de divalproex à longue durée d'action et le troisième du sodium de divalproex à action précoce. Les doses moyennes étaient différentes (480 mg/j - 1 000 mg/j), tout comme la durée du traitement (3 semaines - 6 semaines) ainsi que les procédures d'évaluation des patients et leur réponse au traitement.

Une méta-analyse limitée, combinant les résultats des effets indésirables (Porsteinsson 2001, Tariot 2001) présentait les résultats suivants : la sédation était plus fréquente chez les patients sous acide valproïque que dans les groupes témoin. Les cas d'infection des voies urinaires étaient plus fréquents chez les patients sous acide valproïque que dans les groupes témoin.

Une revue systématique mise à jour (octobre 2008) de deux nouvelles études (Tariot 2005, Herrmann 2007) appliquait une méta-analyse à l'effet du valproate sur l'agitation chez les patients atteints de démence et combinait également ces études avec les rapports précédents pour examiner les effets indésirables parmi les patients sous valproate. Attendu que l'étude de Herrmann et al impliquait un plan croisé, seuls les résultats de la première partie de cette étude ont été inclus dans la revue mise à jour.

La nouvelle méta-analyse des résultats combinés ne montrait aucune amélioration de l'agitation parmi les patients traités par valproate, par rapport au groupe témoin, et mettait en évidence une augmentation des événements indésirables (chutes, infections, troubles gastro-intestinaux) chez les patients sous valproate.

Conclusions des auteurs

La revue mise à jour corrobore les conclusions précédentes selon lesquelles les préparations à base de valproate ne sont pas efficaces pour traiter l'agitation chez les patients atteints de démence ; elle confirme également que le traitement de valproate est associé à un taux inacceptable d'effets indésirables. D'autres recherches sur l'utilisation de préparations à base de valproate pour traiter l'agitation chez les personnes atteintes de démence sont nécessaires. Selon les preuves actuellement disponibles, le traitement à base de valproate ne peut être recommandé pour la prise en charge de l'agitation dans la démence.

アブストラクト

認知症の激越に対するバルプロ酸製剤

背景

激越は認知症をもつ高齢者の70%までに生じる。バルプロ酸誘導体は認知症における激越をコントロールするために過去10年間用いられてきたが、その治療の有効性についてのシステマティック・レビューは現在まで発表されていない。2004年のシステマティック・レビューでは、激越を生じた認知症の高齢者に用いられたバルプロ酸療法の効果に関する3件のランダム化プラセボ対照試験を検討した。本レビューはその後更新され、新たに2件の研究が加わった(2008年10月)。

目的

認知症の人の激越治療におけるバルプロ酸製剤の使用をエビデンスが支持しているかどうかを検討する。

検索戦略

ALOIS-Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register を、用語valproic OR valproate OR divalproex を用いて、2010年7月30日に検索した。ALOISは全ての主要な保健医療データベース(コクラン・ライブラリ 、MEDLINE、EMBASE、PsycINFO、CINAHL、LILACS)および多くの試験データベースや灰色文献からの記録を含んでいる。

選択基準

被験者の激越や認知症が評価されており、割りつけが隠蔽化されたランダム化プラセボ対照試験。

データ収集と分析

1.2人のレビューアが発表済み試験からデータを抽出した。2.平均差のオッズ比を計算した。3.「ITT」解析のみを選択した。4.解析はバルプロ酸を投与された被験者とコントロールとを比較した。

主な結果

結果を統合した2004年のメタアナリシスは、以下の問題があったため限界があった。Porsteinsson 2001において、患者治療に直接責任を負う医師は盲検化されたが、盲検化されていない医師が、盲検化された医師と直接連絡を取らなかったものの、盲検化された評価者からの報告や部外秘の臨床検査報告に基づいてdivalproex sodiumの用量を調節した。従って、治療をコントロールした医師はどの患者がdivalproex投与を受けているかわかったので、本試験は割りつけ隠蔽化という基準を満たさなかった。Tariot 2001において、脱落率はコントロール群29%に対して実薬群54%であった。全実薬群患者の22%が有害作用のため脱落し、本研究は早期に中止しなければならなくなった。3番目の試験(Sival 2002)はクロスオーバーデザインで行なわれた。この研究の第1相の結果は入手できなかった。また、統計の項では「独立したサンプルに対するt-検定を用いて、2期間クロスオーバー試験を解析する」と述べているが、サンプルは独立していなかった(すなわち、治療群とプラセボ群の患者は同じである)ので、解析の正確さに関して疑問を提起しなければならない。これら試験で用いられたバルプロ酸製剤は様々であった。すなわち1件は短時間作用型バルプロ酸ナトリウムを用い、別の1件は長時間作用型divalproex sodiumを用い、3番目の研究は速効型divalproex sodiumを用いた。平均用量(480mg/日~1000mg/日)、投与期間(3週間~6週間)、患者および治療効果の評価方法も様々であった。有害作用に関する結果を統合した限定的なメタアナリシス(Porsteinsson 2001、Tariot 2001)は以下のことを明らかにした:鎮静状態はバルプロ酸群においてコントロール群よりも高い頻度で生じた。尿路感染症はバルプロ酸群においてコントロール群よりも多くみられた。2件の新しい研究(Tariot 2005、Herrmann 2007)の最新のシステマティック・レビュー(2008年10月)は、認知症患者の激越に対するバルプロ酸の効果にメタアナリシスを適用し、また、バルプロ酸を投与された患者での有害作用を調べるため、これらの研究を以前の報告と統合した。Herrmannらの研究はクロスオーバーデザインを用いていたので、本研究の最初の部分からの結果のみを更新レビューに入れた。統合した結果の新しいメタアナリシスは、バルプロ酸群でコントロール群と比較して激越の改善を示さず、バルプロ酸群で有害事象(転倒、感染症、胃腸障害)が多く発現することを示した。

著者の結論

更新レビューによれば、バルプロ酸製剤が、認知症患者の間で激越を治療するのに無効であるという当初の研究結果、およびバルプロ酸の有害作用の発現頻度は容認できないほど高率であることが確認された。認知症の人の激越に対するバルプロ酸製剤の使用に関して、より多くの研究が必要である。現在のエビデンスに基づくと、バルプロ酸治療は認知症における激越の治療に推奨することはできない。

訳注

監  訳: 大神 英一,2011.7.12

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

No evidence of efficacy of valproate preparations for treatment of agitation in people with dementia

An updated review (October 2008) of valproate treatment of agitation in demented patients failed to show any improvement in agitation among treated patients compared with those not receiving treatment, and also demonstrated a higher rate of harmful effects, such as falls,infections and gastrointestinal disorders (diarrhoea, nausea) among those receiving valproate preparations. Although further research on the value of valproate preparations is indicated, current evidence does not support use of this drug to control agitation of people with dementia.

Résumé simplifié

Pas de preuve de l'efficacité des préparations à base de valproate pour le traitement de l'agitation chez les personnes atteintes de démence

Une revue mise à jour (octobre 2008) sur le traitement par valproate de l'agitation chez les patients atteints de démence n'a pas démontré d'amélioration de l'agitation parmi les patients traités par rapport à ceux qui ne recevaient pas de traitement ; elle a également mis en avant un taux plus élevés d'effets délétères, comme des chutes, des infections et des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées) chez les participants recevant des préparations à base de valproate. Bien que d'autres recherches sur la valeur des préparations à base de valproate soient recommandées, les preuves actuelles ne sont pas favorables à l'utilisation de ce médicament pour contrôler l'agitation chez les personnes atteintes de démence.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Laički sažetak

Nema dokaza o djelotvornosti pripravaka valproata u liječenju agitacije u osoba s demencijom

Obnovljeni pregled (listopad 2008.) liječenja agitacije u dementnih bolesnika valproatom nije pokazao poboljšanje agitacije kod liječenih bolesnika u usporedbi s onima koji nisu bili liječeni, a također je pokazao veću stopu štetnih učinaka, kao što su padovi, infekcije i gastrointestinalni poremećaji (proljev, mučnina) kod onih koji su primali pripravke valproata. Iako su potrebna daljnja istraživanja koristi pripravaka valproata, trenutni dokazi ne podupiru primjenu ovog lijeka za kontrolu agitacije u osoba s demencijom.

Bilješke prijevoda

Cochrane Hrvatska
Prevela: Katarina Vučić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr