Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Kidney transplantation is the treatment of choice for most patients with end-stage renal disease (ESRD). Standard protocols in use typically involve three drug groups each directed to a site in the T-cell activation or proliferation cascade which are central to the rejection process: calcineurin inhibitors (e.g. cyclosporin, tacrolimus), anti-proliferative agents (e.g. azathioprine, mycophenolate mofetil) and steroids (prednisolone). It remains unclear whether new regimens are more specific or simply more potent immunosuppressants.

Objectives

To compare the effects of tacrolimus with cyclosporin as primary therapy for kidney transplant recipients.

Search methods

MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the Cochrane Renal Group's specialist register and conference proceedings were searched to identify relevant reports of randomised controlled trials (RCTs). Two reviewers assessed studies for eligibility, quality and extracted data independently.

Selection criteria

All RCTs where tacrolimus was compared with cyclosporin for the initial treatment of kidney transplant recipients

Data collection and analysis

Data were synthesised (random effects model) and results expressed as risk ratio (RR), values <1 favouring tacrolimus, with 95% confidence intervals (CI). Subgroup analysis and meta-regression were used to examine potential effect modification by differences in study design and immunosuppressive co-interventions.

Main results

123 reports from 30 studies (4102 patients) were included. At six months graft loss was significantly reduced in tacrolimus-treated recipients (RR 0.56, 95% CI 0.36 to 0.86), and this effect was persistent up to three years. Meta-regression showed that this benefit diminished as higher trough levels of tacrolimus were targeted (P = 0.04), after allowing for differences in cyclosporin formulation (P = 0.97) and cyclosporin target trough level (P = 0.38). At one year, tacrolimus patients suffered less acute rejection (RR 0.69, 95% CI 0.60 to 0.79), and less steroid-resistant rejection (RR 0.49, 95% CI 0.37 to 0.64), but more insulin-requiring diabetes mellitus (RR 1.86, 1.11 to 3.09), tremor, headache, diarrhoea, dyspepsia and vomiting. Cyclosporin-treated recipients experienced significantly more constipation and cosmetic side-effects. We demonstrated no differences in infection or malignancy.

Authors' conclusions

Tacrolimus is superior to cyclosporin in improving graft survival and preventing acute rejection after kidney transplantation, but increases post-transplant diabetes, neurological and gastrointestinal side effects. Treating 100 recipients with tacrolimus instead of cyclosporin would avoid 12 suffering acute rejection, two losing their graft but cause an extra five to become insulin-requiring diabetics.

摘要

背景

腎臟移植接受者的主要免疫抑制劑: tacrolimus和cyclosporin比較

腎臟移植為大多數末期腎臟疾病 (ESRD) 患者的治療選擇。標準治療模式通常包括針對排斥過程中重要之T細胞活化或增生連鎖反應的3種藥物: 鈣調磷酸酉每抑制劑 (如: cyclosporin、tacrolimus) 、抗增生藥劑 (如: azathioprine、mycophenolate mofetil) 與類固醇 (prednisolone) 。目前仍不清楚是否有新療法能更專一或為更有效的免疫系統抑制劑。

目標

比較tacrolimus與cyclosporin作為腎臟移植接受者主要治療藥物的療效。

搜尋策略

搜尋MEDLINE、EMBASE、Cochrane對照試驗登錄資料庫、Cochrane腎臟組專業登錄、與研討會議程以找尋隨機對照臨床試驗 (RCTs) 的相關報告。由2位審查者個別進行試驗的合格性及品質、與取得資料的評估。

選擇標準

比較以tacrolimus與cyclosporin為腎臟移植接受者之初步治療的所有隨機對照臨床試驗 (RCTs) 。

資料收集與分析

統合資料 (以隨機效應模型) ,並以擁有95% 信賴區間 (CI) 的相對風險 (RR) 表示結果,數值小於1表示偏向tacrolimus。依據臨床試驗設計與免疫抑制共同介入治療中的差異,利用子群分析與統合迴歸分析潛在的作用改變。

主要結論

共30項試驗的123份報告 (共4102位患者納入分析) ,接受tacrolimus治療可明顯降低在6個月時移植腎失敗的發生率 (相對風險0.56,95% 信賴區間 0.36 – 0.86) ,而且此效果可持續到三年。統合迴歸結果顯示在與以不同的cyclosporin配方 (P = 0.97) 與cyclosporin目標血中谷底濃度 (P = 0.38) 的情況下比較,血中tacrolimus目標谷底濃度愈高會使其喪失降低移植腎失敗的作用 (P = 0.04) 。移植後前一年,接受tacrolimus治療之患者較少出現急性排斥反應 (相對風險 0.69,95% 信賴區間 0.60 – 0.79) 、且較少出現具類固醇抗性的排斥反應 (相對風險0.49,95% 信賴區間 0.37 – 0.64) ,但較常出現需要胰島素治療的糖尿病 (相對風險1.86,1.11 – 3.09) 、顫抖、頭痛、腹瀉、消化不良、與嘔吐。接受cyclosporin治療之腎臟移植接受者則明顯較常出現便秘與外表副作用。本試驗顯示在感染或腫瘤方面兩者並無差異。

作者結論

在改善移植腎存活率與預防急性排斥反應方面,tacrolimus的療效比cyclosporin好,但會使移植後發生糖尿病、神經症狀、與腸胃道副作用的風險增加。以tacrolimu取代cyclosporin治療100位腎臟移植接受者,12位患者未出現急性排斥反應、2位移植腎失敗、但造成另外5位患者成為需要接受胰島素治療的糖尿病患者。

翻譯人

本摘要由馬偕醫院郭馨仁翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

在改善移植腎存活率與預防急性排斥反應方面,tacrolimus的療效比cyclosporin好,但會使得移植後糖尿病以及其他副作用的風險增加。腎臟移植是很多末期腎病變患者治療的選擇。如何增加捐贈腎臟的可利用率,和延長移植腎的存活是很重要的課題。標準的免疫抑制療法,包括為了防止排斥發生的初始治療和維持治療的方法以及為了治療急性排斥的短期更積極的免疫抑治療。這篇文章比較了在腎臟移植的主要治療藥物tacrolimus 和 cyclosporine。共有30個研究 (共4102位患者) 納入分析。在改善移植腎存活率與預防急性排斥方面,Tacrolimus 比 cyclosporine有更好的療效;但卻增加了移植後發生糖尿病、神經症狀、與腸胃道副作用的風險。目前並沒有足夠的訊息評估比較 tacrolimus 和 cyclosporine 的花費,也沒能有效地考量到移植病患的整體生活品質。然而對移植病患的整體生活品質的考量,可讓我們對病患的服藥喜好和服藥順從性,更加了解。

Résumé scientifique

Tacrolimus versus cyclosporine pour l'immunosuppression primaire chez les greffés rénaux

Contexte

La greffe de rein est le traitement de choix chez la plupart des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT). Les protocoles standard utilisés impliquent généralement trois groupes de médicaments, chacun destiné à un site de la cascade d'activation ou de prolifération des lymphocytes T, qui jouent un rôle central dans le processus de rejet : les inhibiteurs de la calcineurine (ex. : cyclosporine, tacrolimus), les agents antiprolifératifs (ex. : azathioprine, mycophénolate mofétil) et les stéroïdes (prednisolone). On ignore encore si les nouveaux schémas thérapeutiques sont plus spécifiques ou confèrent simplement une immunosuppression plus puissante.

Objectifs

Comparer les effets du tacrolimus et de la cyclosporine en tant que traitement primaire chez les greffés rénaux.

Stratégie de recherche documentaire

MEDLINE, EMBASE, le registre Cochrane central des essais contrôlés, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies rénales et les actes de conférence ont été consultés afin d'identifier des rapports d'essais contrôlés randomisés (ECR) pertinents. Deux évaluateurs ont sélectionné les études, évalué la qualité et extrait les données de manière indépendante.

Critères de sélection

Tous les ECR comparant le tacrolimus à la cyclosporine dans le traitement initial des greffés rénaux.

Recueil et analyse des données

Les données ont été synthétisées (modèle à effets aléatoires) et les résultats ont été exprimés sous forme de risque relatif (RR), les valeurs < 1 étant favorables au tacrolimus, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Une analyse en sous groupe et une méta-régression ont été utilisées afin de déterminer si les différences en termes de plans d'étude et de co-interventions immunosuppressives modifiaient ou non l'effet.

Résultats principaux

123 rapports issus de 30 études (4 102 patients) ont été inclus. À six mois, la perte du greffon diminuait significativement chez les receveurs traités au tacrolimus (RR de 0,56, IC à 95 %, entre 0,36 et 0,86) et cet effet persistait jusqu'à trois ans. La méta-régression a révélé que ce bénéfice diminuait lorsque des concentrations minimales supérieures de tacrolimus étaient ciblées (P = 0,04), après avoir pris en compte les différences de formulation de la cyclosporine (P = 0,97) et de concentration minimale cible de cyclosporine (P = 0,38). À un an, les patients sous tacrolimus présentaient moins de rejets aigus (RR de 0,69, IC à 95 %, entre 0,60 et 0,79) et moins de rejets résistant aux stéroïdes (RR de 0,49, IC à 95 %, entre 0,37 et 0,64), mais plus de diabète sucré exigeant la prise d'insuline (RR de 1,86, 1,11 à 3,09), de tremblements, de céphalées, de diarrhées, de dyspepsie et de vomissements. Les receveurs traités à la cyclosporine présentaient un niveau significativement supérieur de constipation et d'effets secondaires cosmétiques. Aucune différence n'était démontrée concernant l'infection ou la malignité.

Conclusions des auteurs

Le tacrolimus est supérieur à la cyclosporine pour améliorer la survie du greffon et prévenir le rejet aigu après une greffe de rein, mais il augmente le diabète post-greffe et les effets secondaires neurologiques et gastro-intestinaux. Le traitement de 100 receveurs au tacrolimus plutôt qu'à la cyclosporine permettrait d'éviter 12 rejets aigus et deux pertes de greffon, mais entraînerait cinq cas supplémentaires de diabète exigeant la prise d'insuline.

Plain language summary

Tacrolimus is superior to cyclosporin in improving graft survival and preventing acute rejection after kidney transplantation, but increases post-transplant diabetes and other side effects

Kidney transplantation is the treatment of choice for most patients with end-stage renal disease (ESRD). Strategies to increase donor organ availability and to prolong the transplanted kidney's survival have become priorities in kidney transplantation. Standard immunosuppressive therapy consists of initial treatment and maintenance regimes to prevent rejection and short courses of more intensive immunosuppressive therapy to treat episodes of acute rejection. This review compared tacrolimus and cyclosporin used as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Thirty studies (4102 patients) were included. Tacrolimus was shown to be superior to cyclosporin in improving graft survival and preventing acute rejection after kidney transplantation, but increases post-transplant diabetes, neurological and gastrointestinal side effects. There was insufficient information to assess the cost of tacrolimus versus cyclosporin, and there was a general failure to consider global quality of life (QOL) for transplant recipients which may inform our understanding of patient preference and compliance.

Résumé simplifié

Le tacrolimus est supérieur à la cyclosporine pour améliorer la survie du greffon et prévenir le rejet aigu après une greffe de rein, mais il augmente le diabète post-greffe et d'autres effets secondaires.

La greffe de rein est le traitement de choix chez la plupart des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT). Les stratégies visant à augmenter le don d'organes et à prolonger la survie du rein transplanté sont devenues des priorités dans la greffe de rein. La thérapie immunosuppressive standard consiste en des schémas thérapeutiques de traitement initial et d'entretien pour prévenir le rejet, et en une thérapie immunosuppressive courte et plus intensive pour traiter les épisodes de rejet aigu. Cette revue comparait le tacrolimus à la cyclosporine dans l'immunosuppression primaire chez les greffés rénaux. Trente études (4 102 patients) ont été incluses. Le tacrolimus était supérieur à la cyclosporine pour améliorer la survie du greffon et prévenir le rejet aigu après une greffe de rein, mais il augmentait le diabète post-greffe et les effets secondaires neurologiques et gastro-intestinaux. Les informations étaient insuffisantes pour évaluer le coût du tacrolimus par rapport à la cyclosporine, et les études ne tenaient généralement pas compte de la qualité de vie (QdV) globale des receveurs de greffe, ce qui ne nous permet pas d'évaluer la préférence des patients et l'observance.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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