Excitatory amino acid inhibitors for traumatic brain injury

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Charlene Willis,

    Corresponding author
    1. The University of Queensland, Queensland Institute of Medical Research (QIMR), Brisbane, Queensland, Australia
    • Charlene Willis, Queensland Institute of Medical Research (QIMR), The University of Queensland, Level 3, Mayne Medical School, Herston Road, Brisbane, Queensland, 4006, Australia. charlene@qimr.edu.au.

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  • Sean Lybrand,

    1. Merck, Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd, Health Outcomes, Granville, New South Wales, Australia
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  • Nicholas Bellamy

    1. Mayne Medical School, The University of Queensland, Centre of National Research on Disability and Rehabilitation Medicine, Brisbane, Queensland, Australia
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Abstract

Background

Glutamate is the principal excitatory neurotransmitter in the brain. Injury to the brain can cause an ionic imbalance in cerebral tissue, creating an excitotoxic cascade involving glutamate and other excitatory amino acids, that leads to neuronal death in the tissue surrounding the original injury site. Research has centred around inhibiting this increase in excitatory amino acid during injury either pre- or post-synaptically. Animal studies appeared promising, but as yet, those results have not been repeated in human clinical trials.

Objectives

To assess systematically the efficacy of excitatory amino acid inhibitors on improving patient outcome following traumatic brain injury.

Search methods

Searches of the databases; CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, IDdb3, and Science Citation Index were carried out. Searches were also carried out on online clinical trial registers; ClinicalTrials (http://clinicaltrials.gov) and Current Controlled Trials (http://controlled-trials.com/mrct). General Internet searches were carried out using selected terms from the original search strategy and individual drug names. Authors of published works and associated pharmaceutical companies were contacted. Searches were last carried out in January 2003.

Selection criteria

Trials were included if they were randomised, double-blind, controlled trials where excitatory amino acid inhibitors were administered to patients with traumatic brain injury, within 24 hours of sustaining that injury, and compared to a control group.

Data collection and analysis

Twelve trials, involving eight compounds, were identified that appeared to fit the inclusion criteria. Further investigation excluded three of these trials. Two of the remaining trials are ongoing. Of the seven included studies, one trial did not report GOS data and we were unable to acquire them. Three trials have not been published and the data were not made available to us. One trial is currently being prepared for publication, leaving two trials where data were available. Data were extracted by two independent reviewers.

Main results

Data were available for two of the seven relevant trials identified, with 760 recruited participants. Mortality is similar between patients who receive excitatory amino acid inhibitors and those that receive placebo: odds ratio (OR) 1.11; 95% confidence interval (CI) 0.78, 1.60. Patients who have a favourable outcome six months after injury are also similar between treatment and placebo groups: OR 0.86; 95% CI 0.64, 1.16.

Authors' conclusions

The case for efficacy of excitatory amino acid inhibitor therapy remains unproven. To date, no product has proven to be efficacious (as determined by the criteria applied) for improving the outcomes of brain-injured patients. Early termination, unpublished, and underpowered studies limit a clear appreciation of the merits of this form of intervention. Additional studies, some of which remain in progress, may more clearly define the efficacy and effectiveness issues.

Résumé scientifique

Inhibiteurs des acides aminés excitateurs pour le traitement de la lésion cérébrale traumatique

Contexte

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Les lésions cérébrales peuvent provoquer un déséquilibre ionique dans les tissus cérébraux déclenchant une cascade excitotoxique impliquant le glutamate et d'autres acides aminés excitateurs, qui entraîne à son tour la mort neuronale des tissus entourant le site initial de la lésion. Les recherches se sont centrées sur l'inhibition pré- ou post-synaptique de cette augmentation des acides aminés excitateurs lors de la lésion. Les études sur animaux semblaient prometteuses, mais leurs résultats n'ont pas encore été reproduits dans le cadre d'essais cliniques sur des sujets humains.

Objectifs

Évaluer de manière systématique l'efficacité des inhibiteurs des acides aminés excitateurs pour améliorer les résultats des patients après une lésion cérébrale traumatique.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches ont été effectuées dans les bases de données suivantes : CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, IDdb3 et Science Citation Index. Des recherches ont également été effectuées dans les registres d'essais cliniques en ligne suivants : ClinicalTrials (http://clinicaltrials.gov) et Current Controlled Trials (http://controlled-trials.com/mrct). Des recherches générales sur Internet ont été effectuées en utilisant des termes choisis issus de la stratégie de recherche documentaire initiale et des noms de médicaments spécifiques. Les auteurs des travaux publiés et les sociétés pharmaceutiques concernées ont été contactés. Les dernières recherches ont été effectuées en janvier 2003.

Critères de sélection

Pour être inclus, les essais devaient être contrôlés, randomisés et en double aveugle, et porter sur l'administration d'inhibiteurs des acides aminés excitateurs chez des patients atteints de lésion cérébrale traumatique dans les 24 heures suivant la lésion par rapport à un groupe témoin.

Recueil et analyse des données

Douze essais identifiés portant sur huit composés semblaient remplir les critères d'inclusion. Un examen supplémentaire a entraîné l'exclusion de trois de ces essais. Deux des essais restants sont en cours. Sur les sept études incluses, un essai ne rapportait par les données de l'échelle GOS et nous n'avons pas pu les obtenir. Trois essais n'ont pas été publiés et les données ne nous ont pas été transmises. Un essai est actuellement en cours de préparation en vue de sa publication, ce qui nous laisse deux essais dont les données étaient disponibles. Les données ont été extraites par deux évaluateurs indépendants.

Résultats principaux

Des données étaient disponibles pour deux des sept essais pertinents identifiés, qui recrutaient 760 participants. La mortalité était similaire chez les patients qui recevaient des inhibiteurs des acides aminés excitateurs et ceux qui recevaient un placebo : rapport des cotes de 1,11 ; intervalle de confiance (IC) à 95 %, entre 0,78 et 1,60. Le nombre de patients présentant un résultat favorable six mois après la lésion était également similaire dans le groupe expérimental et celui du placebo : rapport des cotes de 0,86 ; IC à 95% entre 0,64 et 1,16.

Conclusions des auteurs

L'efficacité du traitement inhibiteur des acides aminés excitateurs n'est pas établie. À ce jour, aucun produit n'a fait la preuve de son efficacité (sur la base des critères appliqués) pour améliorer les résultats des patients victimes d'une lésion cérébrale. Les études arrêtées de manière prématurée, non publiées et présentant une puissance statistique insuffisante ne permettent pas d'apprécier clairement les mérites de cette intervention. Des études supplémentaires, dont certaines sont en cours, pourraient permettre d'établir plus clairement l'efficacité réelle et potentielle du traitement.

Resumen

Inhibidores de los aminoácidos excitatorios para la lesión cerebral traumática

Antecedentes

El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro. La lesión cerebral puede causar un desequilibrio iónico en el tejido cerebral y originar una cascada excitatoria que incluye glutamato y otros aminoácidos excitatorios con la muerte neuronal en el tejido que rodea la zona originaria de la lesión. La investigación se ha centrado en inhibir pre o postsinápticamente este aumento del aminoácido excitatorio durante la lesión. Los estudios en animales parecían alentadores, pero hasta ahora, esos resultados no se repitieron en los ensayos clínicos humanos.

Objetivos

Evaluar sistemáticamente la eficacia de los inhibidores de los aminoácidos excitatorios para mejorar el resultado del paciente con una lesión cerebral traumática.

Métodos de búsqueda

Búsquedas electrónicas en las bases de datos; CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, IDdb3, y Science Citation Index. Búsquedas electrónicas en los registros de ensayos clínicos. Búsquedas electrónicas generales en Internet. Se estableció contacto con los autores de trabajos publicados y con las compañías farmacéuticas asociadas.

Criterios de selección

Los ensayos se incluían si eran ensayos controlados, aleatorios, doble ciego, donde se administraba a los pacientes con lesión cerebral traumática inhibidores de los aminoácidos excitatorios, dentro de las 24 horas posteriores a la lesión y en comparación con un grupo control.

Obtención y análisis de los datos

Se identificaron doce ensayos, que incluían ocho compuestos y parecían cumplir con los criterios de inclusión. La investigación adicional excluyó tres de estos ensayos. Dos de los ensayos restantes están en curso. De los siete estudios incluidos, un ensayo no informó datos de la escala de resultados de Glasgow (GOS, por su sigla en inglés) y no pudieron obtenerse. No se publicaron tres ensayos y no se proporcionaron los datos. Actualmente se está preparando un ensayo para ser publicado y se descartaron dos ensayos donde los datos estaban disponibles. Los datos fueron extraídos por dos revisores independientes.

Resultados principales

Los datos estaban disponibles para dos de los siete ensayos pertinentes identificados, con 760 participantes reclutados. La mortalidad es similar entre los pacientes que reciben inhibidores de los aminoácidos excitatorios y aquellos que reciben placebo: odds-ratio (OR) 1,11; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,78; 1,60. Los pacientes que presentan un resultado favorable seis meses después de la lesión también son similares entre los grupos de tratamiento y placebo: OR 0,86; IC del 95%: 0,64; 1,16.

Conclusiones de los autores

El caso para mostrar la eficacia del tratamiento del inhibidor de aminoácidos excitatorios sigue sin comprobarse. Hasta la fecha, ningún producto ha demostrado ser eficaz (de acuerdo con lo determinado según los criterios aplicados) para mejorar los resultados de los pacientes con lesión cerebral. Los estudios sin poder estadístico, no publicados y de terminación prematura limitan una apreciación clara de los méritos de esta forma de intervención. Los estudios adicionales, de los cuales algunos permanecen en curso, pueden definir más claramente los temas de eficacia y efectividad.

Plain language summary

Excitatory amino acid inhibiting drugs for traumatic brain injury

Brain injury can start a cascade of damage to brain tissue. Release into the brain of excess excitatory amino acids is thought to begin this process. Drugs which stop the release of excitatory amino acids or which block them may reduce brain damage. Studies have been done in patients with stroke as well as traumatic brain injury. The review found that the results from most drug trials with brain injured patients have not been published. There is therefore not enough evidence about the effects of excitatory amino acid inhibiting drugs for traumatic brain injury, and more published trials are needed.

Résumé simplifié

Médicaments inhibant les acides aminés excitateurs pour le traitement de la lésion cérébrale traumatique

Une lésion cérébrale peut déclencher une cascade de dommages affectant les tissus cérébraux. On pense que ce processus est provoqué par la libération dans le cerveau d'une quantité excessive d'acides aminés excitateurs. Les médicaments qui interrompent la libération des acides aminés excitateurs ou les bloquent pourraient limiter les dommages cérébraux. Des études ont été réalisées chez des patients victimes d'un accident vasculaire cérébral et d'une lésion cérébrale traumatique. Cette revue a observé que les résultats de la plupart des essais portant sur des médicaments chez des patients présentant des lésions cérébrales n'avaient pas été publiés. Les preuves sont donc insuffisantes pour établir les effets des inhibiteurs des acides aminés excitateurs dans la lésion cérébrale traumatique et d'autres essais publiés sont nécessaires.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

Resumen en términos sencillos

No hay suficientes pruebas acerca de los efectos de los fármacos inhibidores de los aminoácidos excitatorios sobre la lesión cerebral traumática, pero se necesitan más investigaciones

La lesión cerebral puede desencadenar una serie de daños en el tejido cerebral. Se piensa que la liberación excesiva de los aminoácidos excitatorios en el cerebro comienza este proceso. Los fármacos que detienen la descarga de aminoácidos excitatorios o que los bloquean pueden reducir el daño cerebral. Los estudios se realizaron en pacientes con accidente cerebrovascular o con lesión cerebral traumática. La revisión encontró que no se publicaron los resultados de la mayoría de los ensayos del fármaco en pacientes con lesión cerebral. Por consiguiente no hay suficientes pruebas acerca de los efectos de los fármacos inhibidores de los aminoácidos excitatorios para la lesión cerebral traumática y se necesitan más ensayos publicados.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.