Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Early stage multiple myeloma (MM) represents about 20% of MM. Most of the patients are asymptomatic. Thus, it is far less dramatic than advanced disease and may require different treatment strategies. For these patients, it is not clear whether it is better to start chemotherapy right after the diagnosis or to delay the treatment until symptoms become obvious as the disease progresses.

Objectives

To identify and synthesize all available research evidence on whether early treatment intervention results in improved clinical outcomes when compared with observation alone. The main outcomes of interest that were examined included mortality, disease progression, response rate, and toxicity of early treatment.

Search methods

Searches of the following electronic databases were undertaken: MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILLIACS and Cochrane Database of RCTs. We have recently compiled a comprehensive database of RCTs in myeloma. This search was updated and supplemented by hand-search of abstracts from main society meetings such as the ASH (American Society of Hematology), ASCO (American Society of Clinical Oncology), and EHA (European Haematology Association) . In addition, we compared our list with a list of RCTs maintained by the Oxford Clinical Trial Service Unit.

Selection criteria

Randomized controlled trials (RCT) with a parallel design that compared early versus deferred treatment of patients with early stage multiple myeloma based on Durie-Salmon (D-S) staging system. We also considered those trials that did not define early stage myeloma according to D-S staging system, but enrolled patients according to clinical uncertainty about the benefits of immediate intervention.

Data collection and analysis

Data synthesis was performed for all studies and according to the defined quality criteria. The first reviewer and the contact reviewer of this proposal independently extracted data. Disagreement was resolved by consensus. Revman software (4.1) was used to combine results from all studies and expressed as an overall odds ratio or Peto's Odds Ratio, with 95% confidence interval.

Main results

Three trials were included with a total of 131 patients in each of the early treatment and deferred treatment groups. Early MM is asymptomatic stage I in these trials. All trials used standard Melphalan treatment but not stem cell transplantation. No statistically significant heterogeneity among the studies was detected. Beneficial effects of early treatment were seen in delay of myeloma progression (Peto's OR = 0.16, 95% CI: 0.09 to 0.29), and reduced vertebral compression (OR = 0.18, 95%CI: 0.02 to 1.59, NNT = 23, 95% CI: an NNT of 11, via infinity, to an NNH of 50). No significant effects on mortality and response rate were seen (Peto's OR = 1.11, 95% CI: 0.67 to 1.84, and OR = 0.63, 95% CI: 0.33 to 1.23, respectively). Early treatment may increase the risk of acute leukemia (Peto's OR = 3.20, 95% CI: 0.55 to 18.73, NNH = 44, 95% CI: an NNT of 63, via infinity, to an NNH of 15).

Authors' conclusions

Early treatment of early stage multiple myeloma inhibits disease progression, and may reduce vertebral compression. However, early treatment may increase the risk of acute leukemia. However, the data on vertebral compression and leukemic transformation may not be interpretable due to very small numbers. Based on the current evidence, mortality and response rate are not significantly affected by introducing early treatment in the progression of myeloma. However, it is quite possible that the lack of beneficial effects of early intervention in myeloma is a false negative result due to the paucity of the existing evidence. In addition, data on quality of life and toxicity were sparsely reported adding to additional difficulties about management decisions in early stage myeloma.

Résumé scientifique

Traitement précoce versus traitement différé du myélome multiple au stade précoce

Contexte

Le myélome multiple au stade précoce (MM) représente environ 20 % des MM. La plupart des patients sont asymptomatiques. Ainsi, il est beaucoup moins grave que la maladie au stade avancé et peut exiger différentes stratégies de traitement. Pour ces patients, on ignore s'il est plus efficace de commencer la chimiothérapie juste après le diagnostic ou de retarder le traitement jusqu'à ce que les symptômes se manifestent suivant l'évolution de la maladie.

Objectifs

Identifier et synthétiser toutes les données des recherches disponibles pour déterminer si l'intervention par un traitement précoce entraîne une amélioration des résultats cliniques comparativement à l'observation seule. Les principaux critères de jugement intéressants ayant été examinés comprenaient la mortalité, la progression de la maladie, le taux de réponse et la toxicité du traitement précoce.

Stratégie de recherche documentaire

Les bases de données électroniques suivantes ont fait l'objet de recherches : MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILLIACS et la base des essais contrôlés randomisés (ECR) Cochrane. Nous avons récemment compilé une base complète d'ECR sur le myélome. Cette recherche a été mise à jour et complétée par une recherche manuelle des abstracts des conférences des principales sociétés notamment ASH (American Society of Hematology), ASCO (American Society of Clinical Oncology), et EHA (European Haematology Association). En outre, nous avons comparé notre liste à une liste d'ECR maintenue par l'unité Oxford Clinical Trial Service Unit.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) ayant une conception parallèle qui ont comparé le traitement précoce au traitement différé de patients atteints de myélome multiple au stade précoce d'après le système de stadification de Durie-Salmon (D-S). Nous avons aussi considérés les essais qui n'avaient pas défini le myélome au stade précoce conformément au système de stadification D-S, mais qui avaient recruté les patients selon l'incertitude clinique quant aux bénéfices d'une intervention immédiate.

Recueil et analyse des données

La synthèse des données a été effectuée pour toutes les études et conformément aux critères de qualité prédéfinis. Le premier évaluateur et l'évaluateur de cette proposition à contacter ont extrait les données de manière indépendante. Les désaccords ont été résolus par consensus. Le logiciel Revman (4.1) a été utilisé pour combiner les résultats de toutes les études et les exprimer sous forme d'odds ratio global ou d'odds ratio (OR) de Peto, avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Trois essais ont été inclus, totalisant 131 patients dans chacun des groupes de traitement précoce et de traitement différé. Le MM précoce est au stade I asymptomatique dans ces essais. Tous les essais ont utilisé un traitement standard par Melphalan mais pas de greffe de cellules souches. Aucune hétérogénéité statistiquement significative n'a été détectée entre les résultats des études. Les effets bénéfiques du traitement précoce se sont traduits par un retard de la progression du myélome (OR de Peto = 0,16, IC à 95 % : 0,09 à 0,29), et une diminution de la compression vertébrale (OR = 0,18, IC à 95 % : 0,02 à 1,59, NST = 23, IC à 95 % : un nombre de sujets nécessaires à traiter (NST) égal à 11, via l'infinité, par rapport à un nombre de patients à traiter pour observer un effet indésirable du traitement (NNH) égal à 50). Aucun effet significatif sur la mortalité et le taux de réponse n'a été observé (OR de Peto = 1,11, IC à 95 % : 0,67 à 1,84) et OR = 0,63, IC à 95 % : 0,33 à 1,23, respectivement). Le traitement précoce peut augmenter le risque de leucémie aiguë (OR de Peto = 3,20, IC à 95 % : 0,55 à 18,73, NNH = 44, IC à 95 % : un nombre de sujets nécessaires à traiter (NST) égal à 63, via l'infinité, par rapport à un nombre de patients à traiter pour observer un effet indésirable du traitement (NNH) égal à 15).

Conclusions des auteurs

Le traitement précoce du myélome multiple au stade précoce inhibe la progression de la maladie, et peut diminuer la compression vertébrale. Cependant, le traitement précoce peut augmenter le risque de leucémie aiguë. Toutefois, les données sur la compression vertébrale et la transformation leucémique peuvent s'avérer impossibles à interpréter en raison du très faible nombre. D'après les preuves actuelles, les taux de mortalité et de réponse ne sont pas significativement affectés par l'introduction du traitement précoce quant à la progression du myélome. Mais, il est très possible que l'absence d'effet bénéfique de l'intervention précoce dans le myélome soit un faux négatif compte tenu de la mauvaise qualité des preuves existantes. En outre, peu de données ont été rapportées sur la qualité de vie et la toxicité, ce qui rajoute des difficultés supplémentaires pour les prises de décisions au sujet du traitement du myélome au stade précoce.

Resumen

Tratamiento precoz versus tardío para el mieloma múltiple en estadio temprano

Antecedentes

El mieloma múltiple en estadio temprano representa cerca de 20% de los casos de mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes no presentan síntomas. Por lo tanto, es mucho menos notable que la enfermedad avanzada y puede requerir diferentes estrategias de tratamiento. Para estos pacientes, no está claro si es mejor comenzar con la quimioterapia inmediatamente después del diagnóstico o retrasar el tratamiento hasta que se manifiesten los síntomas con la progresión de la enfermedad.

Objetivos

Identificar y resumir toda la evidencia de investigación disponible sobre si el tratamiento precoz se traduce en una mejora de los resultados clínicos en comparación con la observación sola. Los principales resultados de interés que se examinaron incluían mortalidad, progresión de la enfermedad, tasa de respuesta y toxicidad del tratamiento precoz.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILLIACS y la Base de Datos Cochrane de ECA. Hemos compilado recientemente una base de datos integral de ECA sobre mieloma. Esta búsqueda fue actualizada y complementada con la búsqueda manual de resúmenes de las principales reuniones de las Sociedades como ASH (American Society of Hematology), ASCO (American Society of Clinical Oncology) y EHA (European Haematology Association). Además, comparamos nuestra lista con una lista de ECA de la Oxford Clinical Trial Service Unit.

Criterios de selección

Los ECA con un diseño paralelo que comparan el tratamiento precoz versus tardío de los pacientes con mieloma múltiple en estadio temprano se basó en el sistema de estadiaje Durie-Salmon (D-S). También se consideraron aquellos ensayos que no definían el mieloma en estadio temprano según el sistema de estadiaje D-S, pero que incluían pacientes según la incertidumbre clínica acerca de los beneficios de la intervención inmediata.

Obtención y análisis de los datos

El resumen de los datos se realizó para todos los estudios y según los criterios de calidad definidos. El primer revisor y el revisor de contacto de esta propuesta obtuvieron los datos de forma independiente. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso. Se utilizó el software Revman (ver 4.1) para combinar los resultados de todos los estudios y se expresó como un odds-ratio general o un odds-ratio de Peto, con intervalo de confianza del 95%.

Resultados principales

Se incluyeron tres ensayos con un total de 131 pacientes en cada uno de los grupos de tratamiento precoz y tardío. El mieloma múltiple temprano es el estadio I asintomático en estos ensayos. Todos los ensayos administraron el tratamiento estándar con melfalán pero no el trasplante de células madre. No se detectó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios. Los efectos beneficiosos del tratamiento precoz se manifestaron en el retraso de la progresión del mieloma (OR de Peto = 0,16; IC del 95%: 0,09; 0,29), y la reducción de la compresión vertebral (OR = 0,18; IC del 95%: 0,02; 1,59; NNT = 23; IC del 95%: un NNT de 11, a infinito, para un NND de 50). No se observaron efectos considerables sobre la mortalidad y la tasa de respuesta (OR de Peto = 1,11; IC del 95%: 0,67; 1,84 y OR = 0,63; IC del 95%: 0,33; 1,23, respectivamente). El tratamiento inicial puede aumentar el riesgo de leucemia aguda (OR de Peto = 3,20; IC del 95%: 0,55; 18,73; NND = 44; IC del 95%: un NNT de 63, a infinito, para un NND de 15).

Conclusiones de los autores

El tratamiento precoz del mieloma múltiple en estadio temprano inhibe la progresión de la enfermedad y puede reducir la compresión vertebral. Sin embargo, el tratamiento precoz puede aumentar el riesgo de la leucemia aguda. Sin embargo, los datos sobre la compresión vertebral y la transformación leucémica no pueden ser interpretables debido a los números muy pequeños. En función de la evidencia actual, la mortalidad y la tasa de respuesta no se ven significativamente afectadas por la introducción del tratamiento precoz en la progresión del mieloma. Sin embargo, es muy posible que la ausencia de efectos beneficiosos de la intervención precoz del mieloma sea un resultado falso negativo debido a la escasez de pruebas existentes. Además, se informaron escasos datos sobre la calidad de vida y toxicidad, lo que agrega dificultades adicionales relacionadas con las decisiones sobre el tratamiento del mieloma en estadio temprano.

Plain language summary

Early treatment for early stage multiple myeloma may slow the disease progression but does not appear to improve survival

Multiple myeloma (MM) is cancer of the bone marrow. It causes bone destruction that leads to pain, spinal cord compression and fractures.In early stages, most people do not show any symptoms of MM. It is not clear whether it is better to start treatment with cancer drugs straight after diagnosis, or to wait until symptoms of the disease appear. The review of trials found that early treatment slows the progression of the disease. However, there is not enough evidence, due to too few studies conducted in patients with early stage myeloma to show that early treatment improves the survival of people with MM.

Résumé simplifié

Le traitement précoce du myélome multiple au stade précoce peut ralentir la progression de la maladie mais ne semble pas améliorer la survie

Le myélome multiple (MM) est un cancer de la moelle osseuse. Il provoque une destruction osseuse donnant lieu à des douleurs, une compression médullaire et des fractures. Dans les phases précoces, la plupart des personnes ne présentent aucun symptôme de MM. On ignore encore s'il est plus efficace de commencer le traitement avec des médicaments anticancéreux juste après le diagnostic, ou d'attendre que les symptômes de la maladie se manifestent. La revue des essais a constaté que le traitement précoce ralentit la progression de la maladie. Cependant, les preuves sont insuffisantes, étant donné les trop rares études menées chez des patients atteints de myélome au stade précoce, pour démontrer que le traitement précoce améliore la survie des personnes atteintes de MM.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Resumen en términos sencillos

El tratamiento precoz para el mieloma múltiple en estadio temprano puede desacelerar la progresión de la enfermedad pero no parece mejorar la supervivencia

El mieloma múltiple es el cáncer de la médula ósea. Causa destrucción ósea que se manifiesta por dolor, compresión de la médula espinal y fracturas. En los estadios tempranos, la mayoría de las personas no muestran síntomas de mieloma múltiple. No está claro si es mejor comenzar el tratamiento con fármacos para el cáncer directamente después del diagnóstico, o esperar hasta que los síntomas de la enfermedad se manifiesten. La revisión de los ensayos encontró que el tratamiento precoz desacelera la progresión de la enfermedad. Sin embargo, no hay suficientes pruebas, debido a que se han realizado pocos estudios en pacientes con mieloma en estadio temprano para demostrar que el tratamiento precoz mejora la supervivencia de las personas con mieloma múltiple.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.