Intervention Review

Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure.

  1. Sune Høirup Petersen1,*,
  2. Henrik Harling2,
  3. Lene Tschemerinsky Kirkeby3,
  4. Peer Wille-Jørgensen4,
  5. Simone Mocellin5

Editorial Group: Cochrane Colorectal Cancer Group

Published Online: 14 MAR 2012

Assessed as up-to-date: 31 JAN 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD004078.pub2


How to Cite

Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, Wille-Jørgensen P, Mocellin S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure.. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD004078. DOI: 10.1002/14651858.CD004078.pub2.

Author Information

  1. 1

    Bispebjerg Hospital, building 11B, Colorectal Cancer Group, Copenhagen NV, Denmark

  2. 2

    Bispebjerg Hospital, Surgical dept. K, Copenhagen NV, Denmark

  3. 3

    Roskilde Hospital, Surg. Department A, Roskilde, Denmark

  4. 4

    Bispebjerg Hospital, Department of Surgical Gastroenterology K, Copenhagen NV, Denmark

  5. 5

    University of Padova, Meta-Analysis Unit, Department of Oncological & Surgical Sciences, Padova, Veneto, Italy

*Sune Høirup Petersen, Colorectal Cancer Group, Bispebjerg Hospital, building 11B, 23 Bispebjerg Bakke, Copenhagen NV, DK 2400, Denmark. SPET0035@bbh.regionh.dk.

Publication History

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  2. Published Online: 14 MAR 2012

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Abstract

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Background

Colorectal cancer is one of the most common types of cancer in the Western world. Apart from surgery - which remains the mainstay of treatment for resectable primary tumours - postoperative (i.e., adjuvant) chemotherapy with 5-fluorouracil (5-FU) based regimens is now the standard treatment in Dukes´ C (TNM stage III) colon tumours i.e. tumours with metastases in the regional lymph nodes but no distant metastases. In contrast, the evidence for recommendations of adjuvant therapy in rectal cancer is sparse. In Europe it is generally acknowledged that locally advanced rectal tumours receive preoperative (i.e., neoadjuvant) downstaging by radiotherapy (or chemoradiotion), whereas in the US postoperative chemoradiotion is considered the treatment of choice in all Dukes´ C rectal cancers. Overall, no universal consensus exists on the adjuvant treatment of surgically resectable rectal carcinoma; moreover, no formal systematic review and meta-analysis has been so far performed on this subject.

Objectives

We undertook a systematic review of the scientific literature from 1975 until March 2011 in order to quantitatively summarize the available evidence regarding the impact of postoperative adjuvant chemotherapy on the survival of patients with surgically resectable rectal cancer. The outcomes of interest were overall survival (OS) and disease-free survival (DFS).

Search methods

CCCG standard search strategy in defined databases with the following supplementary search. 1. Rect* or colorect* - 2. Cancer or carcinom* or adenocarc* or neoplasm* or tumour - 3. Adjuv* - 4. Chemother* - 5. Postoper*

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCT) comparing patients undergoing surgery for rectal cancer who received no adjuvant chemotherapy with those receiving any postoperative chemotherapy regimen.

Data collection and analysis

Two authors extracted data and a third author performed an independent search for verification. The main outcome measure was the hazard ratio (HR) between the risk of event between the treatment arm (adjuvant chemotherapy) and the control arm (no adjuvant chemotherapy). The survival data were either entered directly in RevMan or extrapolated from Kaplan-Meier plots and then entered in RevMan. Due to expected clinical heterogeneity a random effects model was used for creating the pooled estimates of treatment efficacy.

Main results

A total of 21 eligible RCTs were identified and used for meta-analysis purposes. Overall, 16,215 patients with colorectal cancer were enrolled, 9,785 being affected with rectal carcinoma. Considering patients with rectal cancer only, 4,854 cases were randomized to receive potentially curative surgery of the primary tumour plus adjuvant chemotherapy and 4,367 to receive surgery plus observation. The mean number of patients enrolled was 466 (range: 54-1,243 cases). 11 RCTs had been performed in Western countries and 10 in Japan. All trials used fluoropyrimidine-based chemotherapy (no modern drugs - such as oxaliplatin, irinotecan or biological agents - were tested).

Overall survival (OS) data were available in 21 RCTs and the data available for meta-analysis regarded 9,221 patients: of these, 4854 patients were randomized to adjuvant chemotherapy (treatment arm) and 4,367 patients did not receive adjuvant chemotherapy (control arm). The meta-analysis of these RCTs showed a significant reduction in the risk of death (17%) among patients undergoing postoperative chemotherapy as compared to those undergoing observation (HR=0.83, CI: 0.76-0.91). Between-study heterogeneity was moderate (I-squared=30%) but significant (P=0.09) at the 10% alpha level.

Disease-free survival (DFS) data were reported in 20 RCTs, and the data suitable for meta-analysis included 8,530 patients. Of these, 4,515 patients were randomized to postoperative chemotherapy (treatment arm) and 4,015 patients received no postoperative chemotherapy (control arm). The meta-analysis of these RCTs showed a reduction in the risk of disease recurrence (25%) among patients undergoing adjuvant chemotherapy as compared to those undergoing observation (HR=0.75, CI: 0.68-0.83). Between-study heterogeneity was moderate (I-squared=41%) but significant (P=0.03).

While analyzing both OS and DFS data, sensitivity analyses did not find any difference in treatment effect based on trial sample size or geographical region (Western vs Japanese). Available data were insufficient to investigate on the effect of adjuvant chemotherapy separately in different TNM stages in terms of both OS and DFS. No plausible source of heterogeneity was formally identified, although variability in treatment regimens and TNM stages of enrolled patients might have played a significant role in the difference of reported results.

Authors' conclusions

The results of this meta-analysis support the use of 5-FU based postoperative adjuvant chemotherapy for patients undergoing apparently radical surgery for non-metastatic rectal carcinoma. Available data do not allow us to define whether the efficacy of this treatment is highest in one specific TNM stage. The implementation of modern anti-cancer agents in the adjuvant setting is warranted to improve the results shown by this meta-analysis. Randomized trials of adjuvant chemotherapy for patients receiving preoperative neoadjuvant therapy are also needed in order to define the role of postoperative chemotherapy in the multimodal treatment of resectable rectal cancer.

 

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Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure

The use of chemotherapy after curative surgery for non metastatic rectal cancer is widely used in the US, but not in Europe. This systematic review and meta-analysis, which is the first in this field, shows a significant beneficial effect on both overall (OS) and disease-free survival (DFS) for patients undergoing postoperative chemotherapy after removal of their primary rectal tumour. Further investigation is needed to define the role of postoperative chemotherapy in the multimodal treatment of patients with rectal carcinoma: for instance, modern anti-cancer agents (including so called "smart drugs") and integration with neoadjuvant therapy (such as preoperative chemoradiation) should be taken into consideration in order to improve the encouraging findings of this meta-analysis.

 

Résumé

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La chimiothérapie adjuvante postopératoire dans le traitement chirurgical du cancer rectal.

Contexte

Le cancer colorectal est l'un des types de cancer les plus répandus dans les pays occidentaux. Hormis la chirurgie, qui reste la base du traitement pour les tumeurs primaires résécables, la chimiothérapie postopératoire (c'est-à-dire adjuvante) avec des schémas posologiques à base de 5-fluorouracil (5-FU) est désormais le traitement standard dans les tumeurs du côlon de stade C de Dukes (stade III de la classification TNM), c'est-à-dire les tumeurs ayant des métastases dans les ganglions lymphatiques régionaux, mais pas de dissémination métastatique. En revanche, les preuves justifiant la recommandation de la thérapie adjuvante dans le cancer rectal sont rares. En Europe, il est généralement admis que les tumeurs rectales localement avancées reçoivent une réduction tumorale préopératoire (c'est-à-dire néoadjuvante) par radiothérapie (ou radio-chimiothérapie), tandis qu'aux États-Unis, la radio-chimiothérapie postopératoire est considérée comme le traitement de choix dans tous les cancers rectaux de stade C de Dukes. Globalement, il n'existe pas de consensus universel sur le traitement adjuvant du carcinome rectal résécable chirurgicalement ; de plus, aucune revue systématique ni aucune méta-analyse formelles n'ont été effectuées jusqu'à présent sur ce sujet.

Objectifs

Nous avons effectué une revue systématique de la littérature scientifique de 1975 jusqu'à mars 2011 afin de résumer de façon quantitative les preuves disponibles concernant l'impact de la chimiothérapie adjuvante postopératoire sur la survie des patients atteints d'un cancer rectal résécable chirurgicalement. Les critères de jugement intéressants étaient la survie globale (SG) et la survie sans maladie (SSM).

Stratégie de recherche documentaire

Stratégie de recherche standard du groupe Cochrane sur le cancer colorectal dans des bases de données définies, avec les recherches supplémentaires suivantes. 1. Rect* ou colorect* - 2. Cancer ou carcinom* ou adénocarc* ou néoplasm* ou tumeur - 3. Adjuv* - 4. Chimiothér* - 5. Postopér*

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant les patients subissant une chirurgie du cancer rectal et ne recevant aucune chimiothérapie adjuvante à ceux recevant une chimiothérapie postopératoire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait des données et un troisième auteur a effectué une recherche indépendante à titre de vérification. La principale mesure de critère de jugement était le risque relatif (RR) entre le risque d'événement pour le bras de traitement (chimiothérapie adjuvante) et le bras témoin (sans chimiothérapie adjuvante). Le taux de survie était soit saisi directement dans RevMan ou extrapolé à partir de courbes de Kaplan-Meier, puis saisi dans RevMan. En raison d'une hétérogénéité clinique prévue, un modèle à effets aléatoires a été utilisé pour créer les estimations regroupées de l'efficacité du traitement.

Résultats Principaux

Un total de 21 ECR éligibles ont été identifiés et utilisés pour la méta-analyse. Globalement, 16 215 patients atteints d'un cancer colorectal ont été recrutés, 9 785 étant atteints d'un carcinome rectal. En ne prenant en compte que les patients atteints d'un cancer rectal, 4 854 cas ont été randomisés pour subir une chirurgie potentiellement curative de la tumeur primaire accompagnée d'une chimiothérapie adjuvante et 4 367 pour recevoir une chirurgie accompagnée d'une observation. Le nombre moyen de patients recrutés était de 466 (fourchette  54-1 243 cas). 11 ECR avaient été réalisés dans des pays occidentaux et 10 au Japon. Tous les essais utilisaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (aucun médicament moderne, tel que l'oxaliplatine, l'irinotécan ou des agents biologiques, n'a été testé).

Des données de survie globale (SG) étaient disponibles dans 21 ECR et les données disponibles pour la méta-analyse concernaient 9 221 patients : parmi lesquels, 4 854 patients ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie adjuvante (bras de traitement) et 4 367 patients n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante (bras témoin). La méta-analyse de ces ECR a montré une réduction significative du risque de décès (17 %) chez les patients subissant une chimiothérapie postopératoire comparé à ceux sous observation (RR=0,83, IC : 0,76-0,91). L'hétérogénéité inter-études était modérée (I2=30 %), mais significative (P=0,09) à un niveau alpha de 10 %.

Des données de survie sans maladie (SSM) ont été rapportées dans 20 ECR et les données adaptées à la méta-analyse portaient sur 8 530 patients. Parmi ces patients, 4 515 ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie postopératoire (bras de traitement) et 4 015 patients n'ont pas reçu de chimiothérapie postopératoire (bras témoin). La méta-analyse de ces ECR a montré une réduction du risque de récidive de la maladie (25 %) chez les patients subissant une chimiothérapie adjuvante comparé à ceux sous observation (RR=0,75, IC : 0,68-0,83). L'hétérogénéité inter-études était modérée (I2=41 %), mais significative (P=0,03).

L'analyse de sensibilité, portant à la fois sur les données de SG et de SSM, n'a découvert aucune différence d'effet du traitement en fonction de la taille de l'échantillon d'essai ou de la région géographique (Occident vs Japon). Les données disponibles ont été insuffisantes pour étudier l'effet de la chimiothérapie adjuvante de manière distincte dans différents stades de la classification TNM en termes de SG et de SSM. Aucune source plausible d'hétérogénéité n'a été identifiée formellement, même si la variabilité des schémas de traitement et des stades TNM des patients recrutés pourrait avoir joué un rôle significatif dans la différence des résultats rapportés.

Conclusions des auteurs

Les résultats de cette méta-analyse corroborent l'utilisation d'une chimiothérapie adjuvante postopératoire à base de 5-FU pour les patients subissant une chirurgie apparemment radicale pour le traitement du carcinome rectal non métastatique. Les données disponibles ne nous permettent pas de déterminer si l'efficacité de ce traitement est plus élevée dans un stade TNM spécifique. La mise en œuvre d'agents anticancéreux modernes dans le cadre d'un traitement adjuvant garantit l'amélioration des résultats fournis par cette méta-analyse. Des essais randomisés de la chimiothérapie adjuvante pour les patients recevant une thérapie néoadjuvante préopératoire sont également nécessaires afin de définir le rôle de la chimiothérapie postopératoire dans le traitement multimodal du cancer rectal résécable.

 

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La chimiothérapie adjuvante postopératoire dans le traitement chirurgical du cancer rectal.

La chimiothérapie adjuvante postopératoire dans le traitement chirurgical du cancer rectal

La chimiothérapie après une chirurgie curative pour le traitement du cancer rectal non métastatique est largement utilisée aux États-Unis, mais pas en Europe. Cette revue systématique et cette méta-analyse, la première dans ce domaine, montrent un effet bénéfique significatif à la fois sur la survie globale (SG) et la survie sans maladie (SSM) pour les patients subissant une chimiothérapie postopératoire après ablation de leur tumeur rectale primaire. Des recherches supplémentaires doivent être effectuées pour définir le rôle de la chimiothérapie postopératoire dans le traitement multimodal des patients atteints de carcinome rectal : par exemple, les agents anticancéreux modernes (y compris lesdits « nootropes ») et l'intégration à la thérapie néoadjuvante (telle que la radio-chimiothérapie préopératoire) devraient être pris en considération afin d'améliorer les résultats encourageants de cette méta-analyse.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français