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Colony-stimulating factors for prevention of myelosuppressive therapy-induced febrile neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia

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Authors


Abstract

Background

Acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is the most common cancer in childhood and febrile neutropenia is a potentially life-threatening side effect of its treatment. Current treatment consists of supportive care plus antibiotics. Clinical trials have attempted to evaluate the use of colony-stimulating factors (CSF) as additional therapy to prevent febrile neutropenia in children with ALL. Individual trials have not demonstrated significant benefit. Systematic reviews provide the most reliable assessment and the best recommendations for practice.

Objectives

To evaluate the safety and effectiveness of the addition of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) or granulocyte macrophage colony-stimulating factors (GM-CSF) to myelosuppressive chemotherapy in children with ALL in an effort to prevent the development of febrile neutropenia. Evaluation of number of febrile neutropenia episodes, length to neutrophil count recovery, incidence and length of hospitalisation, number of infectious disease episodes, incidence and length of treatment delays, side effects (flu-like syndrome, bone pain and allergic reaction), relapse and overall mortality (death).

Search methods

The search covered the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS, and SciElo. We manually searched records of conference proceedings of ASCO and ASH from 1985 to 2003 and used the electronic databases of the ASCO and ASH web sites to search for abstracts from 2003 to September 2008, as well as databases of ongoing trials. We consulted experts and scanned references from the relevant articles.

Selection criteria

We looked for randomised controlled trials (RCTs) comparing CSF with placebo or no treatment as primary or secondary prophylaxis to prevent febrile neutropenia in children with ALL.

Data collection and analysis

Two authors independently selected and critically appraised studies and extracted relevant data. The end points of interest were:

* Primary end points: number of febrile neutropenia episodes and overall mortality (death)
* Secondary end points: time to neutrophil count recovery, incidence and length of hospitalisation, number of infectious diseases episodes, incidence and length of treatment delays, side effects (flu-like syndrome, bone pain and allergic reaction) and relapse.

We conducted a meta-analysis of these end points and expressed the results as Peto odds ratios. For continuous outcomes we calculated a weighted mean difference and a standardised mean difference. For count data, we conducted a meta-analysis of the logarithms of the rate ratios using generic inverse variance.

Main results

We scanned more than 6800 citations and included six studies with a total of 333 participants in the analysis. There were insufficient data to assess the effect on survival. The use of CSF significantly reduced the number of episodes of febrile neutropenia episodes (Rate Ratio = 0.63; 95% confidence interval (CI) 0.46 to 0.85; P = 0.003, with substantial heterogeneity), the length of hospitalisation (weighted mean difference (WMD) = -1.58; 95% CI -3.00 to -0.15; P = 0.03), and number of infectious disease episodes (Rate Ratio = 0.56; 95% CI 0.39 to 0.80; P = 0.002). Despite these results, CSF did not influence the length of episodes of neutropenia (WMD = -1.11; 95% CI -3.55 to 1.32; P = 0.4) or delays in chemotherapy courses (Rate Ratio = 0.75; 95% CI 0.47 to 1.20; P = 0.23) .

Authors' conclusions

Children with ALL treated with CSF benefit from shorter hospitalisation and fewer infections. However, there was no evidence of shortened duration of neutropenia nor fewer treatment delays. There was also no useful information about survival.

The role of CSF in the context of febrile neutropenia episodes is still uncertain. Although current data show statistical benefit with CSF use, substantial heterogeneity between included trials does not allow this conclusion.

摘要

背景

使用白血球刺激因子來預防在急性淋巴性白血病患童因接受骨髓抑制治療引發的中性球低下發燒症

急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是孩童中最常見的癌症,而因治療它所引起之中性球低下發燒(febrile neutropenia)是有潛在生命威脅性。目前治療包括支持性照護加上抗生素。臨床試驗曾嘗試去評估加上白血球刺激因子(colonystimulating factors,CSF)治療來預防急性淋巴性白血病孩童的中性球低下發燒症。個別的試驗並無法顯示此治療是否有顯著的益處或害處。系統性回顧可以提供一個最可靠的評估方式以及最佳的臨床照護建議。

目標

為了評估急性淋巴性白血病孩童接受骨髓抑制治療加上GCSF或GMCSF的安全性和效果,來評估是否可預防中性球低下發燒症。評估包括中性球低下發燒症發生次數,中性球恢復的時間長短,住院率及時間長短,感染疾病的發作次數,延遲治療的發生率和時間長短,副作用(類流感症候群,骨頭疼痛和過敏反應),復發率及整體死亡率。

搜尋策略

搜尋範圍包括考科藍臨床試驗註冊目錄(Cochrane Central Register of Controlled Trials),MEDLINE,EMBASE,CANCERLIT,LILACS和SciElo。我們也搜尋從1985年到2003年進行的ASCO和ASH會議紀錄,以及持續進行中試驗的資料庫。我們也聯絡其專家並查詢相關文章當做參考。

選擇標準

我們找尋那些針對急性淋巴性白血病孩童,比較那些使用白血球刺激因子和安慰劑或無治療當作初級或次級預防來防止中性球低下發燒症的隨機對照試驗(RCT)。

資料收集與分析

有兩位作者獨立選擇並嚴謹地文獻評閱,擷取相關資料。有興趣的研究目標(endpoint)包括: * 主要研究目標:嗜中性球低下發燒發作次數和整體死亡率* 次要研究目標:嗜中性球恢復的時間長短,住院發生率及時間長短,感染疾病的次數,延遲治療的發生率和時間長短,副作用(類流感症候群,骨頭疼痛和過敏反應)及復發率。 我們進行這些研究目標的統合分析,並將這些結果以Peto勝算比(Peto odds ratio)來表現。針對連續結果,我們計算加權平均差異(weighted mean difference)以及標準化平均差異(standardized mean difference)。為了資料計算,我們使用generic inverse variance方法來進行RR比對數(logarithms of rate ratio)的統合分析。

主要結論

我們檢視超過5500篇引用文,並包含六個研究共332位受試者參與分析。結果並無足夠的資料可以評估存活的效益。使用白血球刺激因子可以有意義地降低中性球低下發燒發作次數(RR = 0.63; 95% CI 0.46 – 0.85; p = 0.003,但有相當的異質性),降低住院時間(加權平均差異WMD = −1.58; 95%CI −3.00 – −0.15; p = 0.03)以及降低感染病的次數(RR = 0.44; 95%CI 0.24 – 0.80;p = 0.002)。雖然如此,白血球刺激因子並不會影響嗜中性球低下的時間長短(WMD = −1.11; 95% CI −3.55 – 1.32; p = 0.4)或化療療程延遲(RR = 0.77; 95%CI 0.49 – 1,23; p = 0.28)。

作者結論

急性淋巴性白血病孩童以白血球刺激因子治療可以達到縮短住院天數降低感染的好處。然而並無證據顯示可以縮短中性球低下的時間或產生較少的化療延遲,也沒有針對存活率的有用資料。白血球刺激因子在嗜中性球低下發燒症發作時的角色仍未知。雖然目前資料顯示使用白血球刺激因子有統計學上的益處,但這些試驗之間有相當的異質性使得我們無法驟下此結論。

翻譯人

本摘要由慈濟醫院黃冠博翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

預防性使用白血球刺激因子可以降低急性淋巴性白血病孩童的住院天數及感染風險。作者評估急性淋巴性白血病孩童接受化學治療後加上白血球刺激因子(CSF)來預防中性球低下發燒症(一種因治療引起會威脅生命的嚴重副作用)的療效。目前並沒有研究可以決定孩童最佳的白血球刺激因子劑量,只有少數隨機對照試驗評估白血球刺激因子在急性淋巴性白血病孩童的角色。預防性使用白血球刺激因子可以降低住院天數及感染的風險。對於接受化學治療的急性淋巴性白血病孩童,作者並未發現有關白血球刺激因子可以降低中性球低下發燒症的發作次數或時間長短的證據,也不會降低化療延遲率。目前追蹤時間仍有限,所以尚未能提供任何可能影響疾病復發或存活效果的有用資訊。

Résumé scientifique

Facteurs de stimulation de colonies pour la prévention de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie myélosuppressive chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

Contexte

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent survenant pendant l'enfance et la neutropénie fébrile est un effet secondaire potentiellement mortel de son traitement. Le traitement actuel comporte des soins de soutien plus l'administration d'antibiotiques. Des essais cliniques ont tenté d'évaluer l'usage de facteurs de stimulation de colonies (CSF) en tant que thérapie complémentaire pour prévenir la neutropénie fébrile chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Les essais individuels n'ont mis en évidence aucun effet bénéfique significatif. Les revues systématiques fournissent l'évaluation la plus fiable et les meilleures recommandations pour la pratique médicale.

Objectifs

Évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ajout de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (FSC-G) ou de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (FSC-GM) à la chimiothérapie myélosuppressive chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) dans l'optique de prévenir le développement de la neutropénie fébrile. Évaluation du nombre d'épisodes de neutropénie fébrile, du délai jusqu'au rétablissement de la numération des polynucléaires neutrophiles, de l'incidence et de la durée d'hospitalisation, du nombre d'épisodes de maladies infectieuses, de l'incidence et de la durée des retards de traitement, des effets secondaires (syndrome pseudo-grippal, douleurs osseuses et réactions allergiques), des rechutes et de la mortalité globale (décès).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT, LILACS et SciElo. Nous avons effectué des recherches manuelles dans les enregistrements des abstracts de congrès de l'ASCO et l'ASH de 1985 à 2003 et avons consulté les bases de données électroniques des sites Internet de l'ASCO et de l'ASH pour trouver des résumés de 2003 jusqu'au mois de septembre 2008, ainsi que les bases de données d'essais en cours. Nous avons consulté des experts et passé en revue les bibliographies des articles pertinents.

Critères de sélection

Nous avons examiné les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant les facteurs de stimulation de colonies (CSF) avec un placebo ou l'absence de traitement comme prophylaxie primaire ou secondaire pour prévenir la neutropénie fébrile chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné et évalué de façon critique les études, et extrait les données pertinentes de manière indépendante. Les critères de jugement intéressants étaient notamment les suivants :

* Critères de jugement principaux : nombre d'épisodes de neutropénie fébrile et mortalité globale (décès)
* Critères de jugement secondaires : délai jusqu'au rétablissement de la numération des polynucléaires neutrophiles, incidence et durée d'hospitalisation, nombre d'épisodes de maladies infectieuses, incidence et durée des retards de traitement, effets secondaires (syndrome pseudo-grippal, douleurs osseuses et réactions allergiques), et rechute.

Nous avons réalisé une méta-analyse de ces critères de jugement et avons exprimé les résultats sous forme d'odds ratio de Peto. Pour les résultats continus, nous avons calculé la différence moyenne pondérée et la différence moyenne standardisée. Pour les données relatives aux numérations, nous avons réalisé une méta-analyse des logarithmes des taux de proportion à l'aide de la méthode de variance inverse générique.

Résultats principaux

Nous avons passé au crible plus de 6 800 références bibliographiques et avons inclus six études, soit un total de 333 participants, dans l'analyse. Il n’y avait pas suffisamment de données pour pouvoir évaluer l'effet sur la survie. L'usage des facteurs de stimulation de colonies (CSF) a significativement réduit le nombre d'épisodes de neutropénie fébrile (taux de proportion = 0,63 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,46 à 0,85 ; P = 0,003, avec une hétérogénéité substantielle), la durée d'hospitalisation (différence moyenne pondérée (DMP) = -1,58 ; IC à 95 % -3,00 à -0,15 ; P = 0,03), et le nombre d'épisodes de maladies infectieuses (taux de proportion = 0,56 ; IC à 95 % 0,39 à 0,80 ; P = 0,002). Malgré ces résultats, les facteurs de stimulation de colonies (CSF) n'ont pas influencé la durée des épisodes de neutropénie (DMP = -1,11; IC à 95 % -3,55 à 1,32 ; P = 0,4) ou les retards des cycles de chimiothérapie (taux de proportion = 0,75 ; IC à 95 % 0,47 à 1,20 ; P = 0,23).

Conclusions des auteurs

Chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) traités par les facteurs de stimulation de colonies (CSF), les effets bénéfiques sont une plus courte durée d'hospitalisation et une diminution du nombre d'infections. Toutefois, il n'existait aucune preuve d'une réduction de la durée de la neutropénie ni d'une baisse du nombre de traitements différés. De même, il n'y avait pas d'information utile sur la survie.

Le rôle des facteurs de stimulation de colonies (CSF) dans le contexte des épisodes de neutropénie fébrile reste indéterminé. Même si les données actuellement disponibles indiquent un bénéfice statistique de l'usage des facteurs de stimulation de colonies (CSF), l'hétérogénéité substantielle entre les essais inclus ne permet pas d'émettre cette conclusion.

Plain language summary

Prophylactic administration of colony-stimulating factors reduces hospital stay and risk of infections in children with acute lymphoblastic leukaemia

The authors evaluated the efficacy of adding colony-stimulating factors (CSF) after chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) to prevent febrile neutropenia, which is a potentially life-threatening side effect of treatment.

There is a lack of studies to determine the best CSF dose for children and only a small number of RCTs evaluating the role of CSF in children's ALL. The prophylactic administration of CSF reduces hospital stay, and risk of infections. The authors did not find evidence that CSF reduces febrile neutropenia episodes, their duration, or treatment delays in children with ALL undergoing chemotherapy. Follow up was too short to provide useful information on any possible effect on relapse or survival.

Résumé simplifié

L'administration prophylactique de facteurs de stimulation de colonies réduit la durée d'hospitalisation et le risque d'infections chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique.

Les auteurs ont évalué l'efficacité de l'ajout de facteurs de stimulation de colonies (CSF) après une chimiothérapie chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) pour prévenir la neutropénie fébrile, qui est un effet secondaire potentiellement mortel du traitement.

Les études sont insuffisantes pour déterminer la dose de facteurs de stimulation de colonies (CSF) la plus efficace chez les enfants et un petit nombre d'ECR seulement ont évalué le rôle des CSF chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L'administration prophylactique de facteurs de stimulation de colonies réduit la durée d'hospitalisation et le risque d'infections. Les auteurs n'ont pas trouvé de preuves que les facteurs de stimulation de colonies (CSF) réduisent les épisodes de neutropénie fébrile, leur durée, ou les délais de traitements chez les enfants atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui suivent une chimiothérapie. La période du suivi était trop courte pour générer des informations utiles sur un éventuel effet sur la rechute ou la survie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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