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Efavirenz or nevirapine in three-drug combination therapy with two nucleoside-reverse transcriptase inhibitors for initial treatment of HIV infection in antiretroviral-naïve individuals

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Authors


Abstract

Background

The advent of highly active antiretroviral therapy (HAART) has reduced the morbidity and mortality due to HIV. The World Health Organisation (WHO) antiretroviral treatment (ART) guidelines focus on three classes of antiretroviral drugs, namely: nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTI), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) and protease inhibitors (PI). Two of the most common medications given in first-line treatment are the NNRTIs, efavirenz (EFV) and nevirapine (NVP). It is unclear which NNRTI is more efficacious for initial therapy.

Objectives

To determine which NNRTI, EFV or NVP, is more efficacious when given in combination with two NRTIs as part of initial ART for HIV infection in adults and children.

Search methods

We used a comprehensive and exhaustive strategy in an attempt to identify all relevant studies, regardless of language or publication status, in electronic databases and conference proceedings from 1996 to 2009.

Selection criteria

All randomised controlled trials comparing EFV to NVP in HIV-infected individuals without prior exposure to ART, irrespective of the dosage or NRTI backbone.

The primary outcome of interest was virologic response to ART. Other primary outcomes included mortality, clinical progression, severe adverse events, and discontinuation of therapy for any reason. Secondary outcomes were immunologic response to ART, treatment failure, development of ART drug resistance, and prevention of sexual transmission of HIV.

Data collection and analysis

Two authors assessed each reference for inclusion and exclusion criteria established a priori. Data were abstracted independently using a standardised abstraction form. Data were analysed on an intention-to-treat basis and reported as per dosage of NVP.

Main results

We identified seven randomised controlled trials that met our inclusion criteria.The trials were pooled as per dosage of NVP. None of these trials included children.The seven trials enrolled 1,688 participants and found no critical differences between EFV and NVP, except for different toxicity profiles. EFV is more likely to cause central nervous system side-effects, while NVP is more likely to result in raised transaminases and neutropoenia. There was a higher mortality rate in the NVP 400mg once daily arm.The quality of literature to support these conclusions is moderate to high. Drug resistance was slightly less common with EFV than NVP, but the quality of this literature is low since only one of the seven studies reported on this outcome. No studies reported on sexual transmission of HIV. The length of follow-up time, study settings, and NRTI backbone varied greatly.

Authors' conclusions

Both drugs have equivalent efficacies in initial treatment of HIV infection when combined with two NRTIs, but different side effects.

Resumen

Antecedentes

Efavirenz o nevirapina en el tratamiento de combinación de tres fármacos con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa para el tratamiento inicial de la infección por VIH en individuos que nunca recibieron tratamiento antirretroviral

El advenimiento del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha reducido la morbilidad y la mortalidad debida al VIH. Las guías para el tratamiento antirretroviral (TAR) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se centran en tres clases de fármacos antirretrovirales: los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI), los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) y los inhibidores de la proteasa (IP). Dos de los fármacos más frecuentes administrados en el tratamiento de primera línea son los INNTI, efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP). No está claro qué INNTI es más eficaz para el tratamiento inicial.

Objetivos

Determinar cuál de los dos INNTI, EFV o NVP, es más eficaz cuando se lo administra en combinación con dos INTI como parte del TAR inicial para la infección por VIH en adultos y niños.

Estrategia de búsqueda

Se aplicó una estrategia de búsqueda abarcadora y exhaustiva para identificar todos los ensayos pertinentes, independientemente del idioma o estado de publicación, a bases de datos electrónicas y actas de congresos desde 1996 hasta 2009.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios que compararon EFV con NVP en individuos con infección por VIH sin exposición previa al TAR, de forma independiente de la dosificación o de los INTI.

El resultado primario de interés fue la respuesta virológica al TAR. Otros resultados primarios fueron: mortalidad, evolución clínica, eventos adversos serios e interrupción del tratamiento por cualquier motivo. Los resultados secundarios fueron: respuesta inmunológica al TAR, fracaso del tratamiento, desarrollo de farmacorresistencia al TAR y prevención de la transmisión sexual del VIH.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores evaluaron cada referencia según criterios de inclusión y exclusión establecidos a priori. Los datos se extrajeron de forma independiente en un formulario de extracción estandarizado. Los datos se analizaron por intención de tratar y se informaron por dosis de NVP.

Resultados principales

Se identificaron siete ensayos controlados aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusión. Los ensayos se agruparon por dosis de NVP. Ninguno de estos ensayos incorporó niños. Los siete ensayos incorporaron 1688 participantes y no se encontró ninguna diferencia significativa entre EFV y NVP, con excepción de los diferentes perfiles de toxicidad. El EFV tiene mayor probabilidad de causar efectos secundarios en el sistema nervioso central, mientras que la NVP tiene mayor probabilidad de asociarse a elevación de transaminasas y la neutropenia. Hubo una tasa de mortalidad más alta en el brazo de NVP 400 mg una vez al día. La bibliografía que apoya estas conclusiones es de calidad moderada a alta. La farmacorresistencia fue levemente menos común con EFV que con NVP, pero la calidad de esta bibliografía es baja ya que sólo uno de siete estudios informó este resultado. Ningún estudio informó la transmisión sexual del VIH. Hubo gran variación en la duración del período de seguimiento, los ámbitos de estudio y los fármacos INTI.

Conclusiones de los autores

Ambos fármacos tienen la misma eficacia en el tratamiento inicial de la infección por VIH cuando se combinan con dos INTI, aunque con diferentes efectos secundarios.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

背景

針對未曾接受抗反轉錄病毒療法 (antiretroviralnaive individuals) 的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染者,使用efavirenz或nevirapine合併兩種核?類反轉錄?抑制劑 (nucleoside reverse transcriptase inhibitor) 的雞尾酒療法 (threedrug combination therapy) 作為起始治療

強效抗愛滋療法 (HAART, highly active antiretroviral therapy) 的出現已減少人類免疫缺乏病毒所造成的死亡及傷害情況。世界衛生組織 (WHO, World Health Organisation) 所發表的抗愛滋療法 (ART, antiretroviral treatment) 準則聚焦在三類抗愛滋藥物:核?類/核?酸反轉錄?抑制劑 (NRTI, nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors) 、非核?類反轉錄?抑製劑 (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor) 和蛋白?抑製劑 (PI, protease inhibitor) 。最常用於第一線治療的兩種非核?類反轉錄?抑製劑為efavirenz (EFV) 和 nevirapine (NVP) ,目前上不清楚哪一種作為起始治療比較有效。

目標

針對成人或兒童人類免疫缺乏病毒感染者的起始強效抗愛滋療法,決定哪種非核?類反轉錄?抑製劑:efavirenz (EFV) 和 nevirapine (NVP) 合併兩種核?類反轉錄?抑制劑後會有較佳的效果。

搜尋策略

我們使用全面且詳盡的搜尋策略,目標找出從1996年到2009年的電子資料庫與與會議論文集中所有不論語言或出版狀況的相關研究。

選擇標準

在不考慮劑量與核?類/核?酸反轉錄?抑制劑架構下,比較EFV和 NVP用在先前沒接受過強效抗愛滋療法的人類免疫缺乏病毒感染者上的所有隨機對照試驗 (randomised controlled trials) 。 我們感興趣的主要結果是強效抗愛滋療法的病毒性反應 (virologic response) 。其他主要結果包括死亡率、臨床表現、嚴重不良反應和任何中斷治療的原因。次要結果則為強效抗愛滋療法的免疫性反應、治療失敗與針對強效抗愛滋療法抗藥性的出現和預防人類免疫缺乏病毒透過性行為傳染。

資料收集與分析

由兩位作者以先驗性的 (a priori) 納入和排除標準去評審每一個參考文獻。使用標準化的摘錄格式分別摘錄數據。數據以治療意圖的基礎來分析並根據NVP的每一種劑量來發表。

主要結論

我們發現7筆符合篩選標準的隨機對照研究。所有的研究根據NVP的每一種劑量來收集。這些研究都沒有包含孩童。有7筆研究收集了1,688個患者且發現,除了不同毒性反應外,兩者沒有關鍵性差異。 EFV比較可能造成中樞神經系統的副作用,然而NVP卻可能造成轉氨? (transaminases) 升高和嗜中性白血球減少症 (neutropenia) 。每日服用一次400毫克的NVP有較高的死亡率。支持這個結論的文獻品質為中等到高。EFV相較於NVP有些微少見的藥物抗藥性,但是7篇中只有1篇研究提出這個結果,因此文獻品質較低。人類免疫缺乏病毒透過性行為傳染方面則沒有研究提到。此外,追蹤的時間長短、研究設計與NRTI的架構則存在極大的差異。

作者結論

在合併兩種NRTIs作為人類免疫缺乏病毒感染的起始治療上,兩種藥物有等同的效果卻有不同的副作用。

翻譯人

本摘要由林口長庚醫院李宗儒翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

在使用雞尾酒療法抑制人類免疫缺乏病毒感染上,EFV和NVP有等同的效果。採用強效抗愛滋療法作為人類免疫缺乏病毒感染的治療已大幅改善全球不論成人或青少年感染者的死亡及傷害情況。針對人類免疫缺乏病毒感染的建議起始治療包括兩種核?類/核?酸反轉錄?抑制劑和另一種非核?類反轉錄?抑製劑。目前兩種使用中的非核?類反轉錄?抑製劑為nevirapine (NVP) 和efavirenz (EFV) 。NVP會造成肝臟傷害和嚴重紅疹,這兩種情況都可能致命。EFV可能也會造成紅疹、心智功能受損和胎兒畸形。這篇回顧文章的目的是要評估這兩種藥物中哪一種較適合用於起始的人類免疫缺乏病毒感染的治療。我們找到7篇隨機對照研究。檢視這些文獻後顯示在抑制人類免疫缺乏病毒上兩者有相等的效果,但是卻有不同的副作用。根據有限的數據,EFV似乎比較不會引起副作用且更能預防死亡。未來的研究與建議應聚焦在比較這兩種藥物特有毒性與抗藥性風險。

Résumé scientifique

Éfivarenz ou névirapine dans une thérapie combinée à trois médicaments avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pour le traitement initial de l'infection par le VIH chez les individus n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux

Contexte

L'apparition du traitement antirétroviral hautement actif (HAART) a réduit la morbidité et la mortalité causées par le VIH. Les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur le traitement antirétroviral (TAR) s'axent sur trois classes de médicaments antirétroviraux, à savoir : les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et les inhibiteurs de protéase (IP). Deux des médicaments les plus utilisés dans le traitement de première ligne sont les INNTI, l'éfivarenz (EFV) et la névirapine (NVP). On ignore quel INNTI est plus efficace pour la thérapie initiale.

Objectifs

Déterminer quel INNTI, de l'EFV ou la NVP, est le plus efficace lorsqu'il est administré en combinaison avec deux INTI en tant que partie du TAR initial contre l'infection par le VIH chez l'adulte et l'enfant.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons utilisé une stratégie complète et approfondie afin d'identifier toutes les études pertinentes, indépendamment de la langue ou du statut de publication, dans des bases de données électroniques et actes de conférence de 1996 à 2009.

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés comparant l'EFV à la NVP chez les individus atteints du VIH sans exposition préalable au TAR, quels que soient le dosage ou la base d'INTI.

Le critère de jugement principal était la réponse virologique au TAR. Les autres critères de jugement comprenaient la mortalité, la progression clinique, les événements indésirables sévères et l'arrêt de la thérapie quelle qu'en soit la raison. Les critères de jugement secondaires étaient la réponse immunologique au TAR, l'échec du traitement, le développement de la résistance aux médicaments du TAR et la prévention de la transmission sexuelle du VIH.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué chaque référence pour les critères d'inclusion et d'exclusion établis a priori. Les données ont été extraites indépendamment au moyen d'une fiche d'extraction standardisée. Les données ont été analysées sur la base de l'intention de traiter et rapportées par dosage de la NVP.

Résultats principaux

Nous avons identifié sept essais contrôlés randomisés qui remplissaient nos critères d'inclusion. Les essais ont été combinés par dosage de la NVP. Aucun de ces essais n'incluait d'enfants. Les sept essais impliquaient 1 688 participants et n'ont observé aucune différence critique entre l'EFV et la NVP, à l'exception des différents profils toxiques. L'EFV est plus susceptible de provoquer des effets secondaires sur le système nerveux, tandis que la NVP est plus susceptible d’entraîner une augmentation des transaminases et une neutropénie. Le taux de mortalité était plus élevé au sein du bras de NVP 400 mg administrée une fois par jour. La qualité de la littérature supportant ces conclusions est de niveau modéré à élevé. La résistance aux médicaments était légèrement moins répandue avec l'EFV qu'avec la NVP, mais la qualité de la littérature à ce sujet est de niveau faible puisqu'une seule des sept études portait sur ce critère. Aucune étude n'a rapporté de détails relatifs à la transmission sexuelle du VIH. La durée du suivi, l'environnement de l'étude et la base d'INTI variaient grandement.

Conclusions des auteurs

Les deux médicaments sont pareillement efficaces pour le traitement initial de l'infection par le VIH lorsqu'ils sont combinés à deux INTI, mais provoquent différents effets secondaires.

Plain language summary

EFV and NVP are both equally effective in the suppression of HIV infection when compared as part of a three-drug combination.

The introduction of highly active antiretroviral therapy as treatment for HIV infection has greatly reduced mortality and morbidity for adults and adolescents living with HIV around the world. The recommended initial treatments for HIV infection include two drugs from a class of drugs known as nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) and one from a related class of drugs called non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI). The two NNRTIs currently in use are nevirapine (NVP) and efavirenz (EFV). NVP can cause liver damage and severe rash, both of which can be fatal. EFV may also cause a rash, impair mental function, and cause foetal malformations. The purpose of this review is to assess which of these two medications is better for initial treatment of HIV infection. We identified seven randomised controlled trials. A review of these trials shows that both drugs are equally effective in suppressing HIV infection but cause different side effects. Based on limited data, it appears that EFV is slightly less likely to cause side effects and more likely to prevent death than NVP. Future studies and recommendations should focus on specific toxicities and risk of resistance when comparing these two medications.

Résumé simplifié

L'EFV et la NVP sont pareillement efficaces dans la suppression de l'infection par le VIH lorsqu'ils sont comparés en tant que partie d'une combinaison à trois médicaments.

L'introduction du traitement antirétroviral hautement actif en tant que traitement contre le VIH a réduit de manière significative la mortalité et la morbidité chez les adultes et les adolescents vivant avec le VIH au niveau mondial. Les traitements initiaux recommandés contre le VIH comprennent deux médicaments issus de la classe connue sous le nom d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et un médicament issu de la classe des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les deux INNTI actuellement utilisés sont la névirapine (NVP) et l'éfivarenz (EFV). La NVP peut causer des lésions hépatiques et des éruptions cutanées sévères pouvant toutes deux êtres fatales. L'EFV peut également causer une éruption cutanée, altérer la fonction mentale et provoquer des malformations fœtales. Le but de cette revue est d'évaluer lequel de ces médicaments est meilleur pour le traitement initial de l'infection par le VIH. Nous avons identifié sept essais contrôlés randomisés. Une revue de ces essais montre que les deux médicaments sont pareillement efficaces dans la suppression de l'infection par le VIH mais provoquent différents effets secondaires. En se basant sur des données limitées, il apparaît que l'EFV est légèrement moins susceptible de provoquer des effets secondaires et plus susceptible de prévenir le décès que la NVP. Les études et recommandations postérieures devraient se concentrer sur les toxicités et les risques de résistance spécifiques dans la comparaison de ces deux médicaments.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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