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Purine Antagonists for Chronic Lymphocytic Leukaemia

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Recent trials suggest improved response rates for purine antagonists compared to alkylator-based regimens in the treatment of B-CLL. However, none was able to show a survival advantage.

Objectives

To determine if there is any advantage of purine antagonists compared to alkylating agents (alone or in combination) in the treatment of patients with previously untreated B-CLL.

Search methods

Medical databases (Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE), conference proceedings and internet-based trial registers were searched electronically and/or by hand (1990 to 2003). All references were checked for further trial information. We also contacted experts in the field and pharmaceutical companies.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing purine antagonists as single agents with alkylator-based regimens in patients with previously untreated B-CLL were included. We included full-text and abstract publications as well as unpublished data.

Data collection and analysis

Data extraction and quality assessment were done in duplicate by two independent reviewers. Missing data were obtained from original authors. Endpoints included overall survival, overall response rate, rate of complete remissions, progression-free survival, treatment-related morbidity and mortality.

Main results

Five trials with 1838 randomised patients were included. There is some evidence for improved overall survival after treatment with purine antagonists compared to alkylators, but statistical significance was not reached (HR 0.89 [95% CI 0.78 to 1.01], 4 trials, N = 1638). However, the relative risk for achieving an overall response (RR 1.22 [95% CI 1.13 to 1.31], 5 trials, N = 1751) and complete remission (RR 1.94 [95% CI 1.65 to 2.28], 5 trials, N = 1751) was significantly higher, resulting in a longer progression-free survival (HR 0.70 [95% CI 0.61 to 0.82], 4 trials, N = 1638). Incidence of grade III/IV infections was significantly higher in patients receiving treatment with purine antagonists (RR 1.83 [95% 1.30 to 2.58], 4 trials, N = 1620). There was no significant difference concerning the relative risk for grade III/IV neutropenia (RR 1.14 [95% CI 0.98-1.34], 4 trials, N = 1620) and therapy-related mortality (RR 0.94 [95% CI 0.45 to 1.95]). Overall incidence of haemolytic anaemia was low, but significantly increased in the purine antagonist group (RR 3.36 [95% CI 1.27 to 8.91], 3 trials, N = 1258).

Authors' conclusions

Despite significantly increased overall response and complete remission rates and longer progression-free survival with first-line treatment of B-CLL patients with single-agent purine antagonists, we were not able to detect a statistically significant improvement of overall survival compared to alkylator-based regimens. Furthermore, the use of purine antagonists also augments the risk for grade III/IV infections and haemolytic anaemia.

摘要

背景

嘌呤拮抗劑(Purine Antagonists)治療慢性淋巴細胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukaemia)

最近的試驗發現在治療B細胞之慢性淋巴白血病上, 使用嘌呤拮抗劑比烷基化劑藥物為基礎的化學治療(alkylatorbased regimens)又更好的治療反應率. 然而, 沒有研究顯示在存活時間上有幫助.

目標

以確定在治療新診斷的B細胞之慢性淋巴細胞白血病上, 使用的嘌呤拮抗劑比上烷基化劑(單獨或合併使用) 是否有任何好處.

搜尋策略

收集醫學資料庫(Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE), 利用電子和/或手工搜查會議記錄和於網路上有註冊的試驗(包含1990年到2003年). 所有的引用文獻均確認過其試驗資訊. 我們還聯繫在該領域的專家和製藥公司

選擇標準

在未治療過的的B細胞之慢性淋巴細胞白血病的患者中,比較單用嘌呤拮抗劑或以烷基化劑藥物為基礎的化學治療的隨機對照試驗皆被納入. 我們選擇包括全文和摘要以及未發表的數據.

資料收集與分析

數據搜集和質量評價由兩個獨立的檢閱者重覆進行. 如有遺失的資料將從原作者處取得. 其研究的終點包括總存活期, 總有反應率, 完全緩解的比率, 無疾病進展存活期, 治療相關的併發症和死亡率.

主要結論

五份隨機研究, 包含1838位隨機患者被包含進來. 有一些證據顯示對於使用的嘌呤拮抗劑比上烷基化劑, 能提高整體治療後總存活期, 但在統計學上沒有達到統計上的意義(HR: 0.89 [95%CI 0.78 – 1.01],4個研究中,共1638位病患). 然而, 總反應率的相對危險度(RR: 1.22 [95%CI 1.13 – 1.31],5個研究,共 1751位病患)和完全緩解的比率(RR: 1.94 [95%CI 1.65 – 2.28],5個研究,共1751病患)則明顯較高, 且有較長的無疾病進展存活期(HR: 0.70 [95%CI 0.61 – 0.82],4個研究,共1638位病患). 在接受嘌呤拮抗劑治療的患者, 發生第三級或第四級感染顯著較高(RR: 1.83 [95% 1.30 – 2.58],4個研究,共1620位病患). 至於第三級或第四級中性球細胞低下的相對危險度則無顯著差異(RR: 1.14 [95%CI 0.98 – 1.34],4個研究,共1620位病患), 和治療相關的死亡率亦無顯著差異(RR: 0.94 [95%CI 0.45 – 1.95]). 總體的溶血性貧血發病率是低的, 但在嘌呤拮抗劑組還是有顯著增加(RR: 3.36 [95%CI 1.27 – 8.91],3個研究,共1258位病患).

作者結論

儘管在B細胞之慢性淋巴白血病的第一線治療上, 單獨使用嘌呤拮抗劑和烷基化劑為主的化學治療比較可顯著增加總反應率, 完全緩解率, 及無疾病進展存活期, 我們仍無法發現總存活期有顯著改善. 此外, 使用嘌呤拮抗劑也增加了第三級或第四級感染和溶血性貧血的機率.

翻譯人

本摘要由慈濟醫院吳懿峰翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

儘管越來越多對於腫瘤生物學的認識, B細胞之慢性淋巴白血病仍是ㄧ不可治癒的疾病. 到目前為止, 化學治療使用烷基化劑, 如苯丁酸氮芥(chlorambucil), 一直是B細胞之慢性淋巴白血病的主要治療, 然而, 嘌呤拮抗劑, 如氟達拉濱(Fludarabine)正越來越多地被使用, 因為有人提出這些新的藥物是更有效的. 在這次的研究中, 使用嘌呤拮抗劑可達到較高的反應率, 但毒性也更大, 特別是感染. 在嘌呤拮抗劑治療是否改善生存率上的證據仍不確定. 沒有研究包括生活品質的數據. 需要更多的研究來充分探討嘌呤拮抗劑在治療B細胞之慢性淋巴白血病及其影響存活率上的作用.

Résumé scientifique

Les antipuriques pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Contexte

Des essais récents suggèrent une amélioration des taux de réponse pour les antipuriques comparativement aux schémas posologiques à base d'agents alkylants dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B). Pourtant, aucun d'entre eux n'a pu démontrer un avantage de survie.

Objectifs

Déterminer si les antipuriques présentent un certain avantage comparés aux agents alkylants (en monothérapie ou en association thérapeutique) dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) jamais traitée auparavant.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches électroniques et/ou manuelles ont été effectuées dans les bases de données médicales (Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE), les actes de conférences et les registres d'essais cliniques accessibles sur Internet (de 1990 à 2003). Toutes les bibliographies ont été vérifiées pour trouver d'autres informations sur les essais. Nous avons également contacté des experts dans ce domaine et des laboratoires pharmaceutiques.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant l'administration d'antipuriques en monothérapie avec des schémas posologiques à base d'agents alkylants chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) jamais traitée auparavant ont été inclus. Nous avons inclus des versions intégrales et des abstracts de publications ainsi que des données non publiées.

Recueil et analyse des données

Deux évaluateurs indépendants ont été chargés de l'extraction des données et de l'évaluation de la qualité méthodologique des essais à deux reprises. Les auteurs d'origine des essais nous ont fourni des données manquantes. Les critères de jugement comprenaient la survie globale, le taux de réponse globale, le taux de rémission complète, la survie sans progression, la morbidité et la mortalité liées au traitement.

Résultats principaux

Cinq essais totalisant 1 838 patients randomisés ont été inclus. Il existe certaines preuves de l'amélioration de la survie globale après le traitement par des antipuriques comparativement aux agents alkylants, mais celles-ci n'atteignent aucune signification statistique (HR 0,89 [IC à 95 % 0,78 à 1,01], 4 essais, N = 1 638). Toutefois, le risque relatif pour obtenir une réponse globale (RR 1,22 [IC à 95 % 1,13 à 1,31], 5 essais, N = 1 751) et une rémission complète (RR 1,94 [IC à 95 % 1,65 à 2,28], 5 essais, N = 1 751) était significativement plus élevé, ce qui se traduit par une survie sans progression plus longue (HR 0,70 [IC à 95 % 0,61 à 0,82], 4 essais, N = 1 638). L'incidence d'infections de grade III/IV était significativement plus élevée chez les patients recevant le traitement par des antipuriques (RR 1,83 [IC à 95 % 1,30 à 2,58], 4 essais, N = 1 620). Il n'y avait pas de différence significative concernant le risque relatif de neutropénie de grade III/IV (RR 1,14 [IC à 95 % 0,98 à 1,34], 4 essais, N = 1 620) et la mortalité liée au traitement (RR 0,94 [IC à 95 % 0,45 à 1,95]). L'incidence globale de l'anémie hémolytique était faible, mais significativement accrue dans le groupe sous antipuriques (RR 3,36 [IC à 95 % 1,27 à 8,91], 3 essais, N = 1 258).

Conclusions des auteurs

Malgré des taux de réponse globale et de rémission complète significativement accrus et une survie sans progression plus longue avec le traitement de première ligne des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) par l'administration d'antipuriques en monothérapie, nous n'avons pas été en mesure de détecter une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparativement aux schémas posologiques à base d'agents alkylants. En outre, l'usage des antipuriques augmente aussi le risque d'infections de grade III/IV et l'anémie hémolytique.

Plain language summary

Purine Antagonists for Chronic Lymphocytic Leukaemia

Despite increasing insight into its tumour biology B-CLL remains an incurable disease. So far, chemotherapy with alkylating agents such as chlorambucil has been the mainstay of treatment in B-CLL. However, purine antagonists such as fludarabine are increasingly being used, as it has been suggested that these novel drugs are more effective. This review confirms the greater response rates achievable by using purine antagonists but at the cost of greater toxicity, mainly infections. There is inconclusive evidence whether treatment with purine antagonists improves survival. None of the studies included quality of life data. More research is needed to fully explore the role of purine antagonists in the treatment of B-CLL and their potential impact on survival.

Résumé simplifié

Les antipuriques pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Malgré d'indéniables avancées dans la compréhension de la biologie de son processus tumoral, la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) reste une maladie incurable. Jusqu'à présent, la chimiothérapie avec des agents alkylants tels que le chlorambucil est la pierre angulaire du traitement de la LLC-B. Toutefois, les antipuriques tels que la fludarabine sont de plus en plus utilisés, puisqu'il a été suggéré que ces nouveaux médicaments sont plus efficaces. Cette revue confirme les taux de réponse plus élevés que l'on peut obtenir en administrant des antipuriques mais au prix d'un plus grand risque de toxicité, principalement des infections. Il n'y a pas de preuve concluante indiquant que le traitement par des antipuriques améliore la survie. Aucune des études n'a inclus de données sur la qualité de vie. D'autres recherches sont nécessaires pour explorer en détails le rôle des antipuriques dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) et leur impact potentiel sur la survie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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