Intervention Review

Surgery versus primary endocrine therapy for operable primary breast cancer in elderly women (70 years plus)

  1. Jenna Morgan1,*,
  2. Lynda Wyld1,
  3. Karen A Collins2,
  4. Malcolm W Reed1

Editorial Group: Cochrane Breast Cancer Group

Published Online: 16 MAY 2014

Assessed as up-to-date: 27 MAR 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD004272.pub3


How to Cite

Morgan J, Wyld L, Collins KA, Reed MW. Surgery versus primary endocrine therapy for operable primary breast cancer in elderly women (70 years plus). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 5. Art. No.: CD004272. DOI: 10.1002/14651858.CD004272.pub3.

Author Information

  1. 1

    The University of Sheffield, Academic Unit of Surgical Oncology, Department of Oncology, Sheffield, South Yorkshire, UK

  2. 2

    Sheffield Hallam University, Centre for Health and Social Care Research, Sheffield, UK

*Jenna Morgan, Academic Unit of Surgical Oncology, Department of Oncology, The University of Sheffield, Sheffield, South Yorkshire, S10 2RX, UK. jenna.morgan@doctors.org.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Stable (no update expected for reasons given in 'What's new')
  2. Published Online: 16 MAY 2014

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Abstract

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Background

Several studies have evaluated the clinical effectiveness of endocrine therapy alone in women aged 70 years or over with operable breast cancer and who are fit for surgery.

Objectives

To systematically review the evidence for the clinical effectiveness of surgery (with or without adjuvant endocrine therapy) in comparison to primary endocrine therapy in the treatment of operable breast cancer in women aged 70 years and over, both in terms of local progression and mortality.

Search methods

We conducted an updated search of the Cochrane Breast Cancer Group's Specialised Register (27th March 2013) and new searches of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, 2013, Issue 3), MEDLINE, EMBASE, the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform (apps.who.int/trialsearch/) and www.clinicaltrials.gov, using the search terms 'early breast cancer', 'endocrine therapy', 'psychosocial' or 'surgery'.

Selection criteria

Randomised trials comparing surgery, with or without adjuvant endocrine therapy, to primary endocrine therapy in the management of women aged 70 years or over with early breast cancer and who were fit for surgery.

Data collection and analysis

We assessed studies for eligibility and quality, and two review authors independently extracted data from published trials. We derived hazard ratios for time-to-event outcomes, where possible, and used a fixed-effect model for meta-analysis. We extracted toxicity and quality-of-life data, where present. Where outcome data were not available, we contacted trialists and requested unpublished data.

Main results

We identified seven eligible trials, of which six had published time-to-event data and one was published only in abstract form with no usable data. The quality of the allocation concealment was adequate in three studies and unclear in the remainder. In each case the endocrine therapy used was tamoxifen.

Data, based on an estimated 1081 deaths in 1571 women, did not show a statistically significant difference in favour of either surgery or primary endocrine therapy in respect of overall survival. However, there was a statistically significant difference in terms of progression-free survival, which favoured surgery with (474 participants) or without endocrine therapy (164 participants).

The hazard ratios (HRs) for overall survival were: HR 0.98 (95% confidence interval (CI) 0.81 to 1.20, P = 0.85; 3 trials, 495 participants) for surgery alone versus primary endocrine therapy; HR 0.86 (95% CI 0.73 to 1.00, P = 0.06; 3 trials, 1076 participants) for surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy. The HRs for progression-free survival were: HR 0.55 (95% CI 0.39 to 0.77, P = 0.0006) for surgery alone versus primary endocrine therapy; HR 0.65 (95% CI 0.53 to 0.81, P = 0.0001) for surgery plus endocrine therapy versus primary endocrine therapy (each comparison based on only one trial). Tamoxifen-related adverse effects included hot flushes, skin rash, vaginal discharge, indigestion, breast pain, sleepiness, headache, vertigo, itching, hair loss, cystitis, acute thrombophlebitis, nausea, and indigestion. Surgery-related adverse effects included paraesthesia on the ipsilateral arm and lateral thoracic wall in those who had axillary clearance. One study suggested that those undergoing surgery suffered more psychosocial morbidity at three months post-surgery, although this difference had disappeared by two years.

Authors' conclusions

Primary endocrine therapy should only be offered to women with oestrogen receptor (ER)-positive tumours who are unfit for surgery, at increased risk of serious surgical or anaesthetic complications if subjected to surgery, or who refuse surgery. In a cohort of women with significant co-morbid disease and ER-positive tumours it is possible that primary endocrine therapy may be a superior option to surgery. Trials are needed to evaluate the clinical effectiveness of aromatase inhibitors as primary therapy for an infirm older population with ER-positive tumours.

 

Plain language summary

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Surgery versus primary endocrine therapy for elderly women with operable primary breast cancer

While younger women with early-stage, oestrogen-sensitive breast cancer are almost invariably treated with surgery plus endocrine therapy, (which deprives the cancer of the hormonal stimulus that induces its growth), women over the age of 70 years are frequently offered endocrine therapy alone. This is known as primary endocrine therapy.

Primary endocrine therapy using tamoxifen (a drug which blocks oestrogen receptors on the cancer cell, inhibiting its growth) was first suggested as a treatment for older women in the 1980s. Tamoxifen was given without surgery, radiotherapy or chemotherapy on the basis that older women are more likely to have cancers with oestrogen receptors and will therefore respond well to treatment. In addition they were thought less suitable for major surgery because of other existing health issues. However, a tumour will often only respond to this treatment for between 18 and 24 months, and those women who relapse will have to consider additional hormone treatment or opt for surgery or radiotherapy at a greater age. The long-term data suggest that, at 12 years of follow-up, more elderly women treated by primary tamoxifen alone will suffer a progression of their cancer than those who have had surgery.

We undertook this review to assess the evidence for the clinical effectiveness of surgery (with or without endocrine therapy) compared with primary endocrine therapy in the treatment of operable breast cancer in women aged 70 years and over. Based on seven trials and an estimated 1081 deaths in 1571 women, the results of this review showed no benefit in respect to survival for either surgery or primary endocrine therapy. However, women who had surgery were less likely to relapse than women on primary endocrine therapy.

The authors conclude that surgery controls breast cancer better than tamoxifen alone in older women but does not extend survival. Both interventions were associated with adverse events. Tamoxifen-related adverse effects included hot flushes, skin rash, vaginal discharge, indigestion, breast pain, sleepiness, headache, vertigo, itching, hair loss, cystitis, acute thrombophlebitis, nausea, and indigestion. Surgery-related adverse effects included tingling or numbness on the arm on the side of the surgery, and psychosocial problems. On this basis, primary endocrine therapy should only be offered to women with oestrogen receptor (ER)-positive tumours who are unfit for, or who refuse surgery. We need further trials to evaluate the clinical effectiveness of other agents such as aromatase inhibitors for use as primary endocrine therapy for an infirm older population with ER-positive tumours.

 

Resumo

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Cirurgia versus terapia endócrina no tratamento do câncer de mama operável em mulheres idosas (acima de 70 anos)

Introdução

Vários estudos avaliaram a efetividade clínica da terapia endócrina como monoterapia em mulheres com 70 ou mais anos de idade que se apresentam com câncer de mama ressecável.

Objetivos

Revisar de forma sistemática as evidências referente à efetividade clínica da cirurgia (com ou sem terapia endócrina adjuvante) em comparação com terapia endócrina primária no tratamento do câncer de mama ressecável em mulheres com 70 ou mais anos de idade, tanto em termos de progressão local quanto de mortalidade.

Métodos de busca

Nós conduzimos uma busca atualizada no the Cochrane Breast Cancer Group's Specialised Register (27 de Março de 2013, fascículo 3) e, novas buscas na the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, 2013, fascículo 3), MEDLINE, EMBASE, the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform(apps.who.int/trialsearch/)e www.clinicaltrials.gov, utilizando os unitermos de pesquisa “early breast cancer”, “endocrine therapy”, “psychosocial” ou “surgery”.

Critério de seleção

Ensaios clínicos randomizados comparando cirurgia, com ou sem terapia endócrina adjuvante à terapia endócrina primária no manejo de mulheres com 70 anos ou mais de idade com câncer de mama inicial e que eram elegíveis para cirurgia.

Coleta dos dados e análises

Nós avaliamos a elegibilidade e a qualidade dos estudos. Dois autores da revisão extraíram os dados dos estudos de forma independente. Quando possível, nós derivamos as razões de chances para os desfechos do tipo “time-to-event” e utilizamos o modelo de efeito fixo para calcular as metanálises. Nós também extraímos dados referentes à toxicidade e à qualidade de vida, quando informados. Quando os dados referentes ao desfecho não estavam relatados, nós contatamos os autores e solicitamos os dados.

Principais resultados

Nós identificamos sete estudos elegíveis, dos quais seis haviam publicado desfechos do tipo “time-to-event” e um foi descrito apenas em um resumo a partir do qual não se pode extrair nenhum dado útil. A qualidade do sigilo da alocação foi adequada em três estudos e incerta nos demais. Em todos os estudos a terapia endócrina utilizada foi o tamoxifeno.

Os dados, baseados numa estimativa de 1.081 mortes em 1.571 mulheres, não apresentaram diferença estatisticamente significante em favor da cirurgia ou da terapia endócrina primária em relação a sobrevida global. Todavia, houve uma diferença estatisticamente significante em termos de sobrevida livre de progressão favorecendo o grupo tratado com cirurgia (474 participantes também receberam endocrinoterpia; enquanto 164, apenas cirurgia).

As razões de chances (hazard ratios, HR) para sobrevida global foram: HR 0,98 (intervalo de confiança (IC) de 95% 0,81 a 1,20; P = 0,85; três estudos; 495 participantes) para cirurgia isolada contra terapia endócrina primária; HR 0,86 (IC 95% 0,73 a 1,00; P = 0,06; três estudos; 1.076 participantes) para cirurgia associada à endocrinoterapia versus endocrinoterapia primária. As taxas de HR para sobrevida livre de progressão foram: HR 0,55 (IC 95% 0,39 a 0,77; P = 0,0006) para cirurgia isolada contra terapia endócrina primária; HR 0,65 (IC 95% 0,53 a 0,81; P = 0,0001) para cirurgia associada à endocrinoterapia versus endocrinoterapia primária (cada comparação baseada em apenas um estudo). Os eventos adversos relacionados ao tamoxifeno incluíram fogachos, erupção cutânea, corrimento vaginal, dispepsia, dor mamária, insônia, dores de cabeça, vertigem, prurido, perda de cabelo, cistite, tromboflebite aguda e náuseas. Os eventos adversos associados à cirurgia incluíram parestesias no braço ipsilateral e na parede torácica lateral nas pacientes submetidas à esvaziamento axilar. Um estudo sugeriu que aquelas submetidas à cirurgia sofreram mais morbidade psicológica no terceiro mês de seguimento pós-operatório, porém essa diferença desapareceu após dois anos.

Conclusão dos autores

A terapia endócrina primária deve apenas ser oferecida para mulheres com tumores que apresentem receptores hormonais (RH) positivos e que não sejam candidatas ao tratamento cirúrgico, ou que apresentem elevado risco de complicações cirúrgicas ou anestésicas se submetidas ao procedimento ou que recusem cirurgia. Em uma coorte de mulheres com comorbidades significativas e tumores RH-positivos é possível que que a terapia endócrina primária possa ser uma opção superior à cirurgia. Ensaios clínicos são necessários para avaliar a efetividade clínica de inibidores de aromatase como terapia endócrina primária em uma população de pacientes idosas e com comorbidades cujos tumores apresentem receptores hormonais positivos.

 

Resumo para leigos

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Cirurgia versus terapia endócrina no tratamento do câncer de mama operável em mulheres idosas

Enquanto pacientes mais jovens com cânceres de mama em estadio inicial e positivos para os receptores hormonais são quase sempre tratadas com cirurgia mais terapia endócrina (que suprime o estímulo endócrino ao crescimento do tumor), mulheres acima dos 70 anos são mais frequentemente tratadas com terapia endócrina como terapia única. Isso é conhecido como terapia endócrina primária.

A terapia endócrina primária utilizando tamoxifeno (uma droga que bloqueia os receptores de estrogênio na célula tumoral, inibindo o seu crescimento) foi sugerida pela primeira vez como um tratamento para mulheres mais velhas na década de 1980. O tamoxifeno era administrado como monoterapia (sem cirurgia, radioterapia ou quimioterapia) baseado no conceito de que mulheres mais velhas são mais propensas a apresentar tumores positivos para os receptores hormonais e que, portanto, responderiam bem à hormonioterapia. Além disso, o procedimento cirúrgico também era considerado de maior risco para estas pacientes em virtude das suas comorbidades. Todavia, os tumores costumam responder ao tratamento hormonal por 18 a 24 meses, de tal forma que essas mulheres terão que ser submetidas a outros tratamentos hormonais ou optar por cirurgia ou radioterapia, mas agora já em um estadio mais avançado. Dados com seguimento mais longo sugerem que, após 12 anos, as pacientes tratadas exclusivamente com tamoxifeno são mais propensas a apresentarem progressão do câncer quando comparadas àquelas que foram submetidas à cirurgia.

Nós realizamos essa revisão para avaliar as evidências existentes em relação à efetividade clínica da cirurgia (com ou sem terapia endócrina) comparada à endocrinoterapia primária no tratamento de mulheres com 70 ou mais anos que apresentam cânceres de mama operáveis. Baseados em sete estudos e em uma estimativa de 1.081 mortes em 1.571 mulheres, os resultados dessa revisão indicam que não há benefício em termos de aumento de sobrevida global para qualquer um dos grupos. Entretanto, mulheres que foram tratadas com cirurgia apresentaram menor probabilidade de recidiva da doença em relação às que receberam endocrinoterapia primária.

Os autores concluem que a cirurgia controla o câncer de mama melhor do que o tamixifeno em monoterapia para mulheres mais velhas, mas não aumenta a sobrevida global. Ambas as intervenções apresentam efeitos colaterais. Os efeitos adversos associados ao tamoxifeno foram fogachos, erupção cutânea, corrimento vaginal, dispepsia, dor na mamas, insônia, dor de cabeça, vertigem, prurido, perda de cabelo, cistite, tromboflebite aguda e náusea. Os eventos adversos associados à cirurgia foram formigamento e dormência do braço do mesmo lado da cirurgia e problemas psicológicos. Assim, terapia endócrina primária deve apenas ser oferecida a pacientes cujos tumores expressem os receptores hormonais e que não apresentem condições clínicas para serem submetidas à cirurgia ou que recusem o procedimento. Nós precisamos de mais estudos para avaliar a efetividade clínica de outros agentes, tais como os inibidores de aromatase, utilizados na endocrinoterapia primária para doentes mais velhas com tumores RH-positivos.

Notas de tradução

Traduzido por: Marcio Debiasi, Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brasil Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com