Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Ulcerative colitis (UC) is characterized by a life-long chronic course with remissions and exacerbations. Approximately 15% of patients have a severe attack requiring hospitalization at some time during their illness. These patients are traditionally treated with intravenous corticosteroids, with a response rate of approximately 60%. The patients who do not respond to steroid treatment usually require surgical removal of the large bowel (proctocolectomy or colectomy with an anal pouch). This surgical procedure essentially cures the patient from the disease but is associated with complications such as pouchitis. Few alternative treatments exist for severe ulcerative colitis: immunosuppressive medications (such as azathioprine) have a slow onset of action and are therefore usually ineffective. Antibiotics are not proven to be effective and biological treatments such as infliximab are still under investigation. The introduction of cyclosporine-A (CsA) for use in patients with severe ulcerative colitis (UC) has provided an alternative to patients previously facing only surgical options. Cyclosporine acts mainly by inhibiting T lymphocyte function, which is essential for the propagation of inflammation. Unlike most other immunosuppressive agents, CsA does not suppress the activity of other hematopoietic cells, does not cause bone marrow suppression and has a rapid onset of action. This reviews aims to systematically assess the effectiveness and safety of CsA for severe UC.

Objectives

This review aimed to evaluate the effectiveness of cyclosporine A for patients with severe ulcerative colitis.

Search methods

Electronic searches of The Cochrane Library (Issue 2, 2008), EMBASE (1980-2008), and MEDLINE (1966-2008); hand searching the references of all identified studies; contacting the first author of each included trial.

Selection criteria

Randomised clinical trials comparing cyclosporine A with placebo or no intervention to obtain and maintain remission of idiopathic ulcerative colitis.

Data collection and analysis

Two reviewers independently appraised the quality of each trial and extracted the data from the included trials. Relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI) were estimated. The reviewers assumed an intention to treat analysis for the outcome measures.

Main results

An updated literature search performed in July 2008 did not identify any new trials. Only two randomized controlled trials were identified that satisfied the inclusion criteria. These two trials could not be pooled for analysis because of major differences in design and patient populations. In the first trial, 11 patients received intravenous cyclosporine (4 mg/kg) and 9 received placebo. Two of 11 in the treatment group failed to respond to therapy compared with nine of nine in the placebo group (RR 0.18, 95% CI 0.05 - 0.64). However, 3/11 and 4/9 eventually underwent colectomy in the treatment and placebo groups respectively and follow-up was less than a month. In the second trial 15 patients were treated with intravenous cyclosporine and 15 with intravenous methylprednisolone. Five of 15 patients in the cyclosporine group failed to respond to therapy as compared to 7/15 in the methylprednisolone group (RR 0.71, 95% CI 0.29 - 1.75). After 1 year 7/9 responders in the cyclosporine group were still in remission compared with 4/8 in the steroid group (p > 0.05) and the colectomy rate was similar in both groups. The mean time to response in the cyclosporine group in the 2 trials was short (7 days and 5.2 days). These results should be interpreted with caution given the small numbers of trials and patients evaluated for comparison, and limited follow-up (few weeks in one trial to a year in the other). The precise assessment of the occurrence of adverse events was difficult because the trials described different adverse reactions, which reversed after discontinuation of cyclosporine. There was no evidence in the trials reviewed that cyclosporine was more effective than standard treatment for preventing colectomy but this effect cannot be excluded due to the small sample size and rarity of this outcome. Additional limitations of current research include lack of data on quality of life, costs and long-term results of cyclosporine therapy.

Authors' conclusions

There is limited evidence that cyclosporine is more effective than standard treatment alone for severe ulcerative colitis. The relatively quick response makes the short-term use of cyclosporine potentially attractive, but the long-term benefit is unclear, when adverse events such as cyclosporine-induced nephrotoxicity may become more obvious. There is a need for additional research on quality of life, costs and long-term results from cyclosporine therapy in severe ulcerative colitis.

摘要

背景

以環孢靈素A(Cyclosporine, CSA)緩解重度潰瘍性大腸炎

潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis,UC)是終身反覆緩解和惡化的慢性疾病。大約15%的病患在其病程中某一時段會嚴重到需要住院。傳統上這些病患會接受靜脈注射皮質類固醇治療,其中有60%的患者會改善。類固醇治療沒改善的患者通常需要手術切除大腸(直腸或結腸切除加人工肛門)。這手術基本上可治癒病患,但常會併發如囊炎(pouchitis)之類的併發症。有些許替代療法可用來治療重度潰瘍性大腸炎:免疫抑制劑(如Azathioprine)藥效起始慢且因此常無效;抗生素未被證實有效;像infliximab的生物治療效果仍在研究階段。當重度潰瘍性大腸炎患者面對只有手術的選擇時,環孢靈素A曾考慮為另一個替代性選擇。環孢靈素主要是藉由抑制造成發炎反應擴大主要因素的T淋巴球。不像其他多數的免疫抑制劑抑制其他造血細胞的活性,環孢靈素A不會引發骨髓抑制現象,並且療效起始快。本回顧目的在評估全身性投與環孢靈素A對重度潰瘍性大腸炎的效果與安全性。

目標

本回顧目的在評估環孢靈素A對重度潰瘍性大腸炎患者的效力。

搜尋策略

電腦搜尋The Cochrane Library (Issue1, 2004)、 EMBASE (1980年至2004年)及MEDLINE (1966年至2004年);人工搜尋所有找到試驗的參考文獻,並與各收納試驗的第一作者聯絡。

選擇標準

比較環孢靈素A和安慰劑或無介入治療緩解或維持緩解特發性潰瘍性結腸炎效果的隨機性臨床試驗。

資料收集與分析

由2位作者獨立評讀分析每一個試驗的研究品質與擷取被納入試驗的數據。計算相對風險及其95%信賴區間。審閱作者以治療意向分析法為先決條件的假設分析結果。

主要結論

只有兩個隨機性對照試驗符合納入標準。這兩個試驗因在主要試驗設計和研究族群有差異,故無法將數據彙整進行分析。第一個試驗有11位患者接受靜脈注射環孢靈素(劑量每公斤體重4毫克),9位患者接受安慰劑治療。治療組11人中有2人沒反應,安慰劑組9人全部沒反應(相對風險0.18,95%信賴區間0.05至0.64)。而治療組11中有3人與安慰劑組9人中有4人最終接受結腸切除手術,追蹤不到一個月。在第二個試驗有15位患者接受靜脈注射環孢靈素,15位患者接受靜脈注射Methylprednisolone。接受環孢靈素注射的15人中有5人沒反應,而接受Methylprednisolone的15人中有7人沒反應(相對風險0.71,95%信賴區間0.29至1.75)。在一年後,相對於類固醇有效的8位患者中4人持續維持症狀緩解,接受環孢靈素有效的9位患者中有7人持續維持症狀緩解(P>0.05)。兩組接受結腸切除術比例相似。兩個試驗中使用環孢靈素組患者有效的時間都短,分別為7天和5.2天。因評估分析的試驗數與患者數小,且追蹤時間有限(一個數週,另一個一年),所以對這些結果解讀時要小心。要準確評估不良事件的發生也難,因為兩個試驗中描述的不良事件不同,而且停止使用環孢靈素後不良事件發生狀況又反過來。沒有證據支持環孢靈素優於標準療法防止結腸切除術。但因取樣數小又為罕見結果,所以仍不能排除他的效果。其他現有試驗的限制包括缺乏使用環孢靈素治療後生活品質、成本和長期治療的數據。

作者結論

環孢靈素比單用標準療法更有效治療潰瘍性大腸炎的證據有限。環孢靈素藥效相對快使得短期使用環孢靈素治療有潛力,但因為環孢靈素引起腎毒性等副作用變明顯時,長期使用的好處就不確定。需要針對使用環孢靈素治療重度潰瘍性大腸炎時,在生活品質、成本和長期效果影響進一步的研究。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

對重度潰瘍性大腸炎患者使用環孢靈素治療會比標準療法更有效的數據有限。潰瘍性大腸炎是一種大腸的慢性發炎。症狀包括帶血性腹瀉和腹部疼痛。這疾病也可能有大腸以外的徵象,影響到關節、皮膚、眼睛和肝臟。通常對於嚴重發作的潰瘍性大腸炎,第一線治療是類固醇(口服藥片或靜脈注射)。而對於類固醇沒改善的病患可選擇的治療有限,其中包括大腸切除術。環孢靈素A(CsA)使一種藉由抑制免疫系統以有效預防器官移植排斥現象的藥物。在90年代早期,曾被嘗試用來治療重度潰瘍性大腸炎,也曾有令人振奮的結果。本回顧的目的在評估環孢靈素A對重度潰瘍性大腸炎的療效。在文獻檢索中找到36篇試驗。其中只有兩篇具有高的試驗方法品質,且這兩篇試驗結果都支持使用環孢靈素A治療嚴重的潰瘍性大腸炎。但是這兩篇試驗收案數小(全部只有50位患者),且追蹤時間有限(由數週到一年)。本回顧的結論是雖然數據有利於對重度潰瘍性大腸炎患者使用環孢靈素A治療,但仍需更多研究支持。

アブストラクト

重症潰瘍性大腸炎の寛解導入を目的とするシクロスポリンA

背景

潰瘍性大腸炎(UC)は、寛解と悪化を繰り返しながら生涯にわたって慢性的経過をたどることが特徴である。患者の約15%はその疾患過程のある時期に入院を必要とする重度の増悪を経験する。これらの患者は従来、静注副腎皮質ステロイド薬によって治療されているが、その奏効率は約60%である。通常、ステロイド療法に奏効しない患者は、大腸の外科的切除(直腸結腸切除術または結腸切除術および肛門吻合術)を必要とする。このような外科的処置によって患者は本来、この疾患から回復するが、回腸嚢炎などの合併症を伴う。重症潰瘍性大腸炎に対する代替療法はほとんど存在しない。免疫抑制薬(アザチオプリンなど)の作用の発現は遅いことから、通常は効果がない。抗生物質は有効性が明らかにされておらず、インフリキシマブなどの生物療法は未だに検討中である。重症の潰瘍性大腸炎(UC)の患者に対するシクロスポリンA(CsA)の導入は、以前は外科的な選択肢のみに限られていた患者に対する代替療法となっている。シクロスポリンは主に炎症の進行に不可欠なTリンパ球の機能を阻害して作用する。他の多くの免疫抑制薬とは異なり、CsAは他の造血細胞の活性を抑制せず、骨髄抑制を誘発することもなく、また迅速に作用が発現する。本レビューは、重症UCに対するCsAの有効性および安全性をシステマティックに評価することを目的とする。

目的

本レビューは、重症潰瘍性大腸炎の患者に対するシクロスポリンAの有効性を評価することを目的とする。

検索戦略

コクラン・ライブラリ(2008年、第2号)、EMBASE(1980年~2008年)、MEDLINE(1966年~2008年)を電子的に検索した。同定したすべての研究の参考文献をハンドサーチし、選択した各試験の第一著者に問い合わせた。

選択基準

特発性潰瘍性大腸炎の寛解達成および寛解維持を目的としてシクロスポリンAをプラセボまたは無介入と比較しているランダム化臨床試験

データ収集と分析

2名のレビューアが独自に各試験の質を評価し、選択した試験からデータを抽出した。相対リスク(RR)および95%信頼区間(CI)を算出した。レビューアが、アウトカム指標に対するITT解析を引き受けた。

主な結果

2008年7月に実施された最新の文献検索から、新たな試験は同定されなかった。選択基準を満たしたランダム化比較試験はわずか2件が同定されたにすぎない。試験デザインおよび患者集団に重大な差があったため、これらの試験2件を解析のための統合はできなかった。最初の試験では、患者11例で静注シクロスポリン(4mg/kg)が投与され、9例でプラセボが投与されていた。治療群の患者11例のうち奏効がみられなかったのは2例であったのに対し、プラセボ群では9例のうち9例で奏効がみられなかった(RR 0.18、95%CI 0.05~0.64)。しかし、治療群11例のうち3例およびプラセボ群9例のうち4例でそれぞれ最終的に結腸切除術が施行されており、経過観察期間は1ヶ月未満であった。2番目の試験では、患者15例が静注シクロスポリンで治療され、患者15例が静注メチルプレドニゾロンで治療されていた。シクロスポリン群の患者15例のうち5例で奏効はみられず、対してメチルプレドニゾロン群では15例のうち7例で奏効がみられなかった(RR0.71、95%CI 0.29~1.75)。1年後、シクロスポリン群の治療に奏効した9例のうち7例は依然として寛解期にあったが、対するステロイド群では8例のうち4例が寛解期にあり(p>0.05)、結腸切除術を受けた患者の割合は両群とも同様であった。2試験ともシクロスポリン群の奏効に至る平均日数は短かった(7日および5.2日)。これらの結果は、比較のために評価された試験数も患者数も少なく、経過観察期間も限られていた(試験1件では数週間、別の試験では1年)ことから、慎重な解釈が必要である。試験では、シクロスポリン中止後に回復していたが異なる有害反応が報告されていたことから、有害事象の発現についての正確な評価は困難であった。レビューした試験には、結腸切除術を回避するためにシクロスポリンが標準療法よりも有効であるというエビデンスはなかったが、サンプルサイズが小さく、このアウトカムもまれであるため、この薬剤の効果を除外することはできない。最近の研究は他にも、生活の質、経費、シクロスポリン療法の長期的な結果に関するデータが欠如していることから限界がある。

著者の結論

重症潰瘍性大腸炎に対し、シクロスポリンが標準的治療単独よりも有効であるとするエビデンスは限定的である。シクロスポリンの比較的早い反応は、短期的な使用としては魅力的であるが、シクロスポリン誘発性の腎毒性などの有害事象がさらに明らかになることも考えられ、長期的な利益は不明である。重症潰瘍性大腸炎に対するシクロスポリン療法についての生活の質、経費、長期的な結果に関するさらなる研究が必要である。

訳注

監  訳: 柴田 実,2009.2.24

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis

Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammation of the large bowel. Symptoms include bloody diarrhea and abdominal pain. The disease can also have manifestations outside the bowel with involvement of the joints, skin, eyes and liver. While the 'first line' treatment for a severe attack of UC is usually steroids (either as pills or intravenously) the options for patients not responding to steroids are limited and include surgical removal of the large bowel. Cyclosporine A (CsA), a drug effective in preventing transplant organ rejection by suppressing the immune system, was tried in severe UC with encouraging results in the early 1990's. The aim of this review was to assess the effectiveness of CsA for severe UC. The literature search identified 36 studies. Only 2 studies were of high methodological quality and both support the use of CsA in UC patients with a severe attack. However, both studies were small (involving only 50 patients altogether) and limited in the length of follow-up (from a few weeks up to a year). There is limited evidence that cyclosporine is more effective than standard treatment for severe ulcerative colitis. The conclusion of the review is that while the data concerning the use of CsA in severe UC are encouraging, more studies are needed.

Ancillary