Intervention Review

Methotrexate for primary biliary cirrhosis

  1. Vanja Giljaca1,*,
  2. Goran Poropat1,
  3. Davor Stimac1,
  4. Christian Gluud2

Editorial Group: Cochrane Hepato-Biliary Group

Published Online: 12 MAY 2010

Assessed as up-to-date: 11 APR 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD004385.pub3


How to Cite

Giljaca V, Poropat G, Stimac D, Gluud C. Methotrexate for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD004385. DOI: 10.1002/14651858.CD004385.pub3.

Author Information

  1. 1

    Clinical Hospital Centre Rijeka, Department of Gastroenterology, Rijeka, Croatia

  2. 2

    Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

*Vanja Giljaca, Department of Gastroenterology, Clinical Hospital Centre Rijeka, Kresimirova 42, Rijeka, 51000, Croatia. vanja.giljaca@ri.t-com.hr.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 12 MAY 2010

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Abstract

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Background

Methotrexate has been used to treat patients with primary biliary cirrhosis as it possesses immunosuppressive properties. The previously prepared version of this review from 2005 showed that methotrexate seemed to significantly increase mortality in patients with primary biliary cirrhosis. Since that last review version, follow-up data of the included trials have been published.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of methotrexate for patients with primary biliary cirrhosis.

Search methods

Randomised clinical trials were identified by searching The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, and EMBASE (from their inception until September 2009). Reference lists were also read through. Authors of trials were contacted.

Selection criteria

We searched to include randomised clinical trials comparing methotrexate with placebo, no intervention, or another drug irrespective of blinding, language, year of publication, or publication status.

Data collection and analysis

Our primary outcomes were mortality, and mortality or liver transplantation combined. Dichotomous outcomes were reported as relative risks (RR) and hazard ratios (HR) if applicable. Continuous outcomes were reported as mean differences (MD).

Main results

Five trials were included. Four trials with 370 patients compared methotrexate with placebo or no intervention (three trials added an equal dose of ursodeoxycholic acid to the intervention groups). The bias risk of these trials was high. We did not find statistically significant effects of methotrexate on mortality (RR 1.32, 95% CI 0.66 to 2.64), mortality or liver transplantation combined, pruritus, fatigue, liver complications, liver biochemistry, liver histology, or adverse events. The pruritus score (MD - 0.17, 95% CI - 0.25 to - 0.09) was significantly lower in patients receiving methotrexate. The prothrombin time was significantly worsened in patients receiving methotrexate (MD 1.60 s, 95% CI 1.18 to 2.02). One trial with 85 patients compared methotrexate with colchicine. The trial had low risk of bias. Methotrexate, when compared to colchicine, did not significantly effect mortality, fatigue, liver biopsy, or adverse events. Methotrexate significantly benefited pruritus score (MD - 0.68, 95% CI - 1.11 to - 0.25), serum alkaline phosphatases (MD - 0.41 U/l, 95% CI - 0.70 to - 0.12), and plasma immunoglobulin M (MD - 0.47 mg/dl, 95% CI - 0.74 to - 0.20) compared with colchicine. Other outcomes showed no statistical difference.

Authors' conclusions

Methotrexate had no statistically significant effect on mortality in patients with primary biliary cirrhosis nor the need for liver transplantation. Although methotrexate may benefit other outcomes (pruritus score, serum alkaline phosphatase, immunoglobulin M levels), there is no sufficient evidence to support methotrexate for patients with primary biliary cirrhosis.

 

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Methotrexate for patients with primary biliary cirrhosis

Primary biliary cirrhosis is an uncommon chronic liver disease of unknown aetiology, affecting mostly women. It is characterised by progressive inflammation and destruction of the liver tissue, eventually progressing to liver cirrhosis and the need for liver transplantation. Methotrexate, a folic acid antagonist with immunosuppressive properties, has been used to treat patients with primary biliary cirrhosis. However, the evidence did not show a clear benefit of methotrexate on mortality or the need for liver transplantation in patients with primary biliary cirrhosis. This review is based on five randomised trials; four comparing methotrexate with placebo, and one comparing methotrexate with colchicine. Methotrexate, compared with placebo, has no significant beneficial effect on mortality and the need for liver transplantation is not significantly reduced. The effects of methotrexate on pruritus, fatigue, clinical complications, liver biochemistry levels, liver histology, and adverse events were not significantly different from placebo. There may be some beneficial effect on pruritus score (ie, an objective measure of subjective feeling of pruritus), but we cannot recommend methotrexate for this indication only, taken into account possible adverse events. In the small trial comparing methotrexate versus colchicine, methotrexate seemed to work superior to colchicine, but it is not clear if this stems from the fact that methotrexate exerts beneficial effects as colchicine exerts harmful effects. In comparison with both placebo and colchicine, methotrexate was associated with large risks of mortality and adverse events, but the increase did not reach statistical significance.

 

Résumé

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Le méthotrexate dans la cirrhose biliaire primitive

Contexte

En raison de ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate est utilisé pour traiter les patients atteints d'une cirrhose biliaire primitive. La précédente version de cette revue en date de 2005 avait montré que le méthotrexate semblait accroître de façon significative la mortalité chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Depuis la dernière édition de la revue, les données de suivi des essais inclus ont été publiées.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et nocifs du méthotrexate chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais cliniques randomisés au moyen d'une recherche dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le Registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, et EMBASE (de leur origine respective jusqu'à septembre 2009). Nous avons également passé au crible les références bibliographiques. Des auteurs d'essais ont été contactés.

Critères de sélection

Nous avons cherché à inclure des essais cliniques randomisés comparant le méthotrexate à un placebo, à l'absence d'intervention ou à un autre médicament, quels que soient le masquage, la langue, l'année de publication et le statut de publication.

Recueil et analyse des données

Nos principaux critères de résultat étaient la mortalité et la combinaison « mortalité ou transplantation hépatique ». Les mesures de résultat dichotomiques ont été rapportées sous forme de risques relatifs (RR) et, le cas échéant, de hazard ratios (HR). Les mesures de résultat continues ont été rapportées sous forme de différences moyennes (DM).

Résultats Principaux

Cinq essais ont été inclus. Quatre essais totalisant 370 patients comparaient le méthotrexate à un placebo ou à l'absence d'intervention (dans trois essais, une même dose d'acide ursodésoxycholique avait été ajoutée aux groupes d'intervention). Le risque de biais de ces essais était élevé. Nous n'avons pas constaté d'effet statistiquement significatif du méthotrexate sur la mortalité (RR 1,32 ; IC 95% 0,66 à 2,64), la combinaison « mortalité ou transplantation hépatique », le prurit, la fatigue, les complications hépatiques, la biochimie hépatique, l'histologie hépatique ou les événements indésirables. Le score de prurit (DM - 0,17 ; IC 95% - 0,25 à - 0,09) était significativement plus bas chez les patients recevant du méthotrexate. Le temps de prothrombine était significativement dégradé chez les patients recevant du méthotrexate (DM 1,60 s ; IC 95% 1,18 à 2,02). Un essai portant sur 85 patients comparait le méthotrexate à la colchicine. L'essai était à faible risque de biais. Le méthotrexate, comparé à la colchicine, n'a pas significativement affecté la mortalité, la fatigue, l'histologie du foie ou les effets indésirables. En comparaison avec la colchicine, le méthotrexate avait significativement amélioré le score de prurit (DM -0,68 ; IC 95% -1,11 à -0,25), les phosphatases alcalines sériques (DM -0,41 U / l ; IC 95% -0,70 à -0,12) et l'immunoglobuline M plasmatique (DM -0,47 mg / dl ; IC 95% -0,74 à -0,20). Aucune différence statistique n'a été observée pour les autres critères de résultat.

Conclusions des auteurs

Le méthotrexate n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur la mortalité des patients atteints de cirrhose biliaire primitive, ni sur leur besoin de transplantation hépatique. Bien que le méthotrexate puisse avoir des effets bénéfiques sur d'autres critères de résultat (score de prurit, phosphatase alcaline sérique, niveaux d'immunoglobuline M), il n'y a pas suffisamment d'éléments justifiant son utilisation chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive.

 

Résumé simplifié

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Le méthotrexate dans la cirrhose biliaire primitive

Le méthotrexate pour les patients atteints d'une cirrhose biliaire primitive

La cirrhose biliaire primitive est une maladie du foie chronique, rare et d'étiologie inconnue, qui touche principalement les femmes. Elle est caractérisée par une inflammation et une destruction progressives du tissu hépatique, évoluant finalement en cirrhose du foie jusqu'à nécessiter une transplantation hépatique. Le méthotrexate, un antagoniste de l'acide folique aux propriétés immunosuppressives, est utilisé pour traiter les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Toutefois, les résultats n'ont pas mis en lumière un bénéfice clair du méthotrexate sur la mortalité ou sur le besoin de transplantation hépatique chez les patients atteints de cirrhose biliaire primitive. Cette revue est basée sur cinq essais randomisés, dont quatre comparant le méthotrexate à un placebo et un le méthotrexate à la colchicine. Le méthotrexate, en comparaison avec un placebo, n'a pas d'effet bénéfique significatif sur la mortalité, et le besoin de transplantation hépatique n'est pas significativement réduit. Les effets du méthotrexate sur le prurit, la fatigue, les complications cliniques, les paramètres de la biochimie hépatique, l'histologie hépatique et les effets indésirables ne différaient pas significativement de ceux du placebo. Il pourrait y avoir un certain effet bénéfique sur le score de prurit (une mesure objective de la sensation subjective de prurit) mais, si l'on prend en compte d'éventuels effets indésirables, on ne peut pas recommander le méthotrexate pour cette seule indication. Dans le petit essai comparant le méthotrexate à la colchicine, le méthotrexate semblait supérieur à la colchicine, mais on ne sait pas si cela provient du fait que le méthotrexate exerce des effets bénéfiques alors que la colchicine produit des effets nocifs. En comparaison avec le placebo et la colchicine, le méthotrexate était associé à de grands risques de mortalité et d'effets indésirables, sans que cette différence soit statistiquement significative.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.