Intervention Review

Treatment for mitochondrial disorders

  1. Gerald Pfeffer1,2,
  2. Kari Majamaa3,
  3. Douglass M Turnbull4,
  4. David Thorburn5,
  5. Patrick F Chinnery1,*

Editorial Group: Cochrane Neuromuscular Disease Group

Published Online: 18 APR 2012

Assessed as up-to-date: 4 JUL 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3


How to Cite

Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD004426. DOI: 10.1002/14651858.CD004426.pub3.

Author Information

  1. 1

    Newcastle University, Institute of Genetic Medicine, Newcastle upon Tyne, UK

  2. 2

    University of British Columbia, Clinician Investigator Program, Vancouver, British Columbia, Canada

  3. 3

    University of Oulu, Institute of Clinical Medicine, Department of Neurology, Oulu, Finland

  4. 4

    Newcastle University, Mitochondrial Research Group, The Medical School, Newcastle Upon Tyne, UK

  5. 5

    Royal Children's Hospital, Murdoch Children's Research Institute, Victoria, Australia

*Patrick F Chinnery, Institute of Genetic Medicine, Newcastle University, Central Parkway, Newcastle upon Tyne, NE1 3BZ, UK. p.f.chinnery@ncl.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 18 APR 2012

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Background

Mitochondrial respiratory chain disorders are the most prevalent group of inherited neurometabolic diseases. They present with central and peripheral neurological features usually in association with other organ involvement including the eye, the heart, the liver, and kidneys, diabetes mellitus and sensorineural deafness. Current treatment is largely supportive and the disorders progress relentlessly causing significant morbidity and premature death. Vitamin supplements, pharmacological agents and exercise therapy have been used in isolated cases and small clinical trials, but the efficacy of these interventions is unclear. The first review was carried out in 2003, and identified six clinical trials. This major update was carried out to identify new studies and grade the original studies for potential bias in accordance with revised Cochrane Collaboration guidelines.

Objectives

To determine whether there is objective evidence to support the use of current treatments for mitochondrial disease.

Search methods

We searched the Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (4 July 2011), CENTRAL (2011, Issue 2, MEDLINE (1966 to July 2011), and EMBASE (January 1980 to July 2011), and contacted experts in the field.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (including cross-over studies). Two of the authors independently selected abstracts for further detailed review. Further review was performed independently by all five authors to decide which trials fit the inclusion criteria and graded risk of bias. Participants included males and females of any age with a confirmed diagnosis of mitochondrial disease based upon muscle histochemistry, respiratory chain complex analysis of tissues or cell lines or DNA studies. Interventions included any pharmacological agent, dietary modification, nutritional supplement, exercise therapy or other treatment. The review authors excluded studies at high risk of bias in any category. The primary outcome measures included an change in muscle strength and/or endurance, or neurological clinical features. Secondary outcome measures included quality of life assessments, biochemical markers of disease and negative outcomes.

Data collection and analysis

Two of the authors (GP and PFC) independently identified studies for further evaluation from all abstracts within the search period. For those studies identified for further review, all five authors then independently assessed which studies met the entry criteria. For the included studies, we extracted details of the number of randomised participants, treatment, study design, study category, allocation concealment and other risk of bias criteria, and participant characteristics. Analysis was based on intention-to-treat data. We planned to use meta-analysis, but this did not prove necessary.

Main results

The authors reviewed 1335 abstracts, and from these identified 21 potentially eligible abstracts. Upon detailed review, 12 studies fulfilled the entry criteria. Of these, eight were new studies that had been published since the previous version of this review. Two studies which were included in the previous version of this review were excluded because of potential for bias. The comparability of the included studies is extremely low because of differences in the specific diseases studied, differences in the therapeutic agents used, dosage, study design, and outcomes. The methodological quality of included studies was generally high, although risk of bias was unclear in random sequence generation and allocation concealment for most studies. Otherwise, the risk of bias was low for most studies in the other categories. Serious adverse events were uncommon, except for peripheral nerve toxicity in a long-term trial of dichloroacetate (DCA) in adults.

One trial studied high-dose coenzyme Q10 without clinically meaningful improvement (although there were multiple biochemical, physiologic, and neuroimaging outcomes, in 30 participants). Three trials used creatine monohydrate alone, with one reporting evidence of improved measures of muscle strength and post-exercise lactate, but the other two reported no benefit (total of 38 participants). One trial studied the effects of a combination of coenzyme Q10, creatine monohydrate, and lipoic acid and reported a statistically significant improvement in biochemical markers and peak ankle dorsiflexion strength, but overall no clinical improvement in 16 participants. Five trials studied the effects of DCA: three trials in children showed a statistically significant improvement in secondary outcome measures of mitochondrial metabolism (venous lactate in three trials, and magnetic resonance spectroscopy (MRS) in one trial; total of 63 participants). One trial of short-term DCA in adults demonstrated no clinically relevant improvement (improved venous lactate but no change in physiologic, imaging, or questionnaire findings, in eight participants). One longer-term DCA trial in adults was terminated prematurely due to peripheral nerve toxicity without clinical benefit (assessments included the GATE score, venous lactate and MRS, in 30 participants). One trial using dimethylglycine showed no significant effect (measurements of venous lactate and oxygen consumption (VO2) in five participants). One trial using a whey-based supplement showed statistically significant improvement in markers of free radical reducing capacity but no clinical benefit (assessments included the Short Form 36 Health Survey (SF-36) questionnaire and UK Medical Research Council (MRC) muscle strength, in 13 participants).

Authors' conclusions

Despite identifying eight new trials there is currently no clear evidence supporting the use of any intervention in mitochondrial disorders. Further research is needed to establish the role of a wide range of therapeutic approaches. We suggest further research should identify novel agents to be tested in homogeneous study populations with clinically relevant primary endpoints.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Treatment for mitochondrial disorders

Mitochondria are found within every human cell and are responsible for the majority of each cell's energy production. When the mitochondria do not function properly, they cause diseases affecting many of the body's organs. Usually, these are the organs with the highest energy needs, such as muscle, brain, the eyes, and heart, although these diseases are highly variable. As a group these conditions are referred to as mitochondrial disorders, and they can cause significant disability or early death. We conducted this review of treatment for mitochondrial disorders to determine whether any available treatments are effective. We identified 12 randomised controlled trials that were of high enough quality to be included in the review. Of these, eight were new studies that had been published since the previous version of this review. Two studies which were included in the previous version of this review were excluded because of a high risk that the study results may be biased.

The included studies are not easily comparable because of differences in the treatment being studied, the dosage of these treatments, the length of study (and other differences in the study methods), and differences in the types of participants included for the research. The studies were generally well designed in order to reduce the possibility of bias, although for most studies the methods describing how participants were randomised were not described in detail. Otherwise, the risk of bias was low for most studies in the other categories. Serious side effects of treatment were uncommon, except for nerve damage in a long-term trial of dichloroacetate in adults.

One trial studied high-dose coenzyme Q10 treatment. This treatment had no clinical benefit. Three trials used creatine monohydrate: one trial reported improved muscle strength and biochemical measurements, but the other two trials reported no benefit (total of 38 participants). One trial studied the effects of a combination of coenzyme Q10, creatine monohydrate and lipoic acid, and reported a statistically significant improvement in biochemical measurements and ankle strength, but no clinical improvement (16 participants). Five trials studied the effects of dichloroacetate: three trials in children showed a statistically significant improvement in biochemical measurements but no clinical benefit on physiological measurements and exercise tests (total 63 participants); one trial of short-term therapy in adults demonstrated no clinical improvement in physiological measurements (total eight participants), and one longer-term trial in adults was terminated prematurely due to adverse effects without clinical benefit (using a combined scale of treatment effect, in 30 participants). One trial using dimethylglycine showed no significant effect on biochemical markers in five participants. One trial using a whey-based supplement demonstrated statistically significant improvement in biochemical markers but no clinical benefit in muscle strength or on health questionnaires (13 participants).

Further randomised controlled trials of high quality are needed. They should strictly address outcomes which are relevant to patient care and quality of life, and study these in particular subtypes of mitochondrial disease at a time. The current repertoire of nutritional supplements have been not shown to be effective and future trials should study new treatments.

 

Résumé

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Traitement des troubles mitochondriaux

Contexte

Les troubles mitochondriaux de la chaîne respiratoire sont le groupe le plus prévalent de maladies neurométaboliques héréditaires. Ils se présentent avec des caractéristiques neurologiques du système central et périphérique habituellement en association avec l'implication d'un autre organe incluant l'œil, le cœur, le foie et les reins, le diabète sucré et la surdité de perception. Le traitement actuel est en grande partie un traitement de soutien et les troubles évoluent inexorablement provoquant une morbidité significative et le décès prématuré. Les suppléments vitaminiques, les agents pharmacologiques et la thérapie par des exercices ont été utilisés dans des cas isolés et de petits essais cliniques, mais l'efficacité de ces interventions est incertaine. La première revue a été élaborée en 2003, et a identifié six essais cliniques. Cette mise à jour majeure a été effectuée afin d'identifier de nouvelles études et de noter les études originales en ce qui concerne les biais potentiels en conformité avec les directives révisées de la Cochrane Collaboration.

Objectifs

Déterminer s'il existe des preuves objectives pour soutenir l'utilisation des traitements actuels pour les maladies mitochondriales.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les affections neuro-musculaires (04.07.2011), CENTRAL (2011, numéro 2, MEDLINE (de 1966 à juillet 2011), et EMBASE (de janvier 1980 à juillet 2011), et nous avons contacté les experts dans le domaine.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (incluant des études croisées). Deux des auteurs ont sélectionné les résumés de façon indépendante pour une autre revue détaillée. Une autre revue a été effectuée de façon indépendante par les cinq auteurs pour décider quels essais remplissaient les critères d'inclusion et le risque de biais évalué. Les participants comprenaient des hommes et des femmes de tous les âges ayant eu un diagnostic confirmé de maladie mitochondriale basé sur une histochimie musculaire, une analyse complexe des tissus ou des lignées cellulaires de la chaîne respiratoire ou des études d'ADN. Les interventions comprenaient un agent pharmacologique, une modification de l'alimentation, un supplément nutritionnel, une thérapie par des exercices ou un autre traitement. Les auteurs de la revue ont exclu les études à haut risque de biais dans toutes les catégories. Les mesures des principaux critères de jugement comprenaient un changement dans la force musculaire et/ou l'endurance, ou les caractéristiques cliniques neurologiques. Les mesures des critères de jugement secondaires comprenaient les évaluations de la qualité de vie, les marqueurs biochimiques de la maladie et les résultats négatifs.

Recueil et analyse des données

Deux des auteurs (GP et PFC) ont identifié les études nécessitant une évaluation supplémentaire à partir de tous les résumés dans la période de recherche de façon indépendante. Pour les études identifiées pour une autre revue, les cinq auteurs ont ensuite tous déterminé quelles études répondaient aux critères d'entrée de façon indépendante. Pour les études incluses, nous avons extrait des informations détaillées sur le nombre de participants randomisés, le traitement, le plan d'étude, la catégorie de l'étude, l'assignation secrète et d'autres critères concernant le risque de biais, ainsi que les caractéristiques des participants. L'analyse était basée sur des données en intention de traiter. Nous avions prévu d'utiliser la méta-analyse, mais elle ne s'est pas avérée nécessaire.

Résultats Principaux

Les auteurs ont examiné 1 335 résumés, et en ont identifiés 21 qui étaient potentiellement éligibles. Après une revue détaillée, 12 études répondaient aux critères d'entrée. Parmi ces dernières, huit étaient des études nouvelles qui avaient été publiées depuis la version précédente de cette revue. Deux études qui avaient été incluses dans la version précédente de cette revue ont été exclues en raison du potentiel de biais. La comparabilité des études incluses est extrêmement faible en raison de différences dans les maladies spécifiques étudiées, de différences dans les agents thérapeutiques utilisés, la posologie, le plan d'étude et les critères de jugement. La qualité méthodologique des études incluses était généralement grande, bien que le risque de biais fût incertain dans la génération de séquences aléatoires et l'assignation secrète pour la plupart des études. Autrement, le risque de biais était faible pour la plupart des études dans les autres catégories. Les événements indésirables graves étaient rares, sauf pour la toxicité du système nerveux périphérique dans un essai à long terme du dichloroacétate (DCA) chez l'adulte.

Un essai avait étudié la coenzyme Q10 à forte dose sans amélioration cliniquement significative (bien qu'il existe de nombreux résultats biochimiques, physiologiques et de neuro-imagerie, chez 30 participants). Trois essais avaient utilisé le monohydrate de créatine seul, dont un faisait état de preuves de mesures améliorées de la force musculaire et du lactate post-exercices, mais les deux autres ne faisaient état d'aucun bénéfice (total de 38 participants). un essai avait étudié les effets d'une combinaison de coenzyme Q10, de monohydrate de créatine et d'acide lipoïque, et rapportait une amélioration statistiquement significative dans les marqueurs biochimiques et la force maximale de dorsiflexion de la cheville, mais globalement aucune amélioration clinique chez 16 participants. Cinq essais avaient étudié les effets du dichloroacétate (DCA) : trois essais portant sur des enfants ont montré une amélioration statistiquement significative dans les mesures des critères de jugement secondaires du métabolisme mitochondrial (lactate veineux dans trois essais, et spectroscopie par résonance magnétique (SRM) dans un essai ; total de 63 participants). Un essai à court terme du DCA chez l'adulte n'a montré aucune amélioration cliniquement significative (amélioration du lactate veineux mais aucun changement dans les résultats physiologiques, d'imagerie, ou dans les conclusions des questionnaires, chez huit participants). Un essai à plus long terme du DCA chez l'adulte a été terminé prématurément en raison d'une toxicité du système nerveux périphérique sans bénéfice clinique (les évaluations comprenaient le score GATE, le lactate veineux et la SRM, chez 30 participants). Un essai utilisant la diméthylglycine n'a montré aucun effet significatif (mesures du lactate veineux et de la consommation d'oxygène (VO2) chez cinq participants). Un essai utilisant un supplément à base de lactosérum a montré une amélioration statistiquement significative dans les marqueurs de la capacité de réduire les radicaux libres mais aucun bénéfice clinique (les évaluations comprenaient le questionnaire Short Form 36 Health Survey (SF-36) et la force musculaire du Medical Research Council (MRC) du RU, chez 13 participants).

Conclusions des auteurs

Malgré l'identification de huit nouveaux essais, il n'existe actuellement aucune preuve probante soutenant l'utilisation de toute intervention dans les troubles mitochondriaux. Des recherches supplémentaires doivent être effectuées afin d'établir le rôle d'un large éventail d'approches thérapeutiques. Nous suggérons que les recherches supplémentaires identifient de nouveaux agents à tester chez des populations d'étude homogènes avec des critères de jugement principaux cliniquement pertinents.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Traitement des troubles mitochondriaux

Traitement des troubles mitochondriaux

Les mitochondries sont présentes au sein de chacune des cellules humaines et sont responsables de la majorité de la production d'énergie par chaque cellule. Lorsque les mitochondries ne fonctionnent pas adéquatement, elles provoquent des maladies touchant de nombreux organes du corps. Normalement, ces organes sont ceux qui ont les besoins énergétiques les plus importants, tels que les muscles, le cerveau, les yeux et le cœur, bien que ces maladies soient particulièrement variables. En tant que groupe, ces affections sont désignées par troubles mitochondriaux ; elles peuvent en outre provoquer une incapacité significative ou le décès précoce. Nous avons réalisé cette revue du traitement des troubles mitochondriaux afin de déterminer si les traitements disponibles sont efficaces. Nous avons identifié 12 essais contrôlés randomisés qui étaient d'une qualité suffisamment grande pour être inclus dans la revue. Parmi ces derniers, huit étaient des études nouvelles qui avaient été publiées depuis la version précédente de cette revue. Deux études qui avaient été incluses dans la version précédente de cette revue ont été exclues en raison d'un risque élevé que les résultats d'étude puissent être biaisés.

Les études incluses ne sont pas facilement comparables en raison de différences dans le traitement étudié, la posologie de ces traitements, la longueur de l'étude (et d'autres différences dans les méthodes d'étude), et de différences dans les types de participants inclus pour la recherche. Les études étaient généralement bien conçues afin de réduire la possibilité de biais, bien que pour la plupart des études les méthodes décrivant comment les participants avaient été randomisés n'étaient pas décrites en détail. Autrement, le risque de biais était faible pour la plupart des études dans les autres catégories. Les effets secondaires graves du traitement étaient rares, sauf pour les lésions nerveuses dans un essai à long terme du dichloroacétate chez l'adulte.

Un essai étudiait le traitement par la coenzyme Q10 à forte dose. Ce traitement n'a eu aucun effet clinique bénéfique. Trois essais utilisaient du monohydrate de créatine : un essai rapportait une amélioration de la force musculaire et des mesures biochimiques, mais les deux autres essais ne rapportaient aucun effet bénéfique (total de 38 participants). Un essai étudiait les effets d'une combinaison de coenzyme Q10, de monohydrate de créatine et d'acide lipoïque, et rapportait une amélioration statistiquement significative dans les mesures biochimiques et la force de la cheville, mais aucune amélioration clinique (16 participants). Cinq essais étudiaient les effets du dichloroacétate : trois essais portant sur des enfants ont montré une amélioration statistiquement significative dans les mesures biochimiques mais aucun bénéfice clinique sur les mesures physiologiques et les exercices tests (total de 63 participants) ; un essai concernant un traitement à court terme chez l'adulte n'a montré aucune amélioration clinique dans les mesures physiologiques (total de huit participants), et un essai à plus long terme chez l'adulte a été terminé prématurément en raison d'effets indésirables sans bénéfice clinique (en utilisant une échelle combinée d'effet du traitement, chez 30 participants). Un essai utilisant la diméthylglycine n'a montré aucun effet significatif sur les marqueurs biochimiques chez cinq participants. Un essai utilisant un supplément à base de lactosérum a montré une amélioration statistiquement significative dans les marqueurs biochimiques mais aucun bénéfice clinique dans la force musculaire ou sur les questionnaires de santé (13 participants).

D'autres essais contrôlés randomisés de grande qualité doivent être effectués. Ils doivent répondre strictement aux critères de jugement qui sont pertinents pour les soins et la qualité de vie du patient, et les étudier dans des sous-types particuliers de maladie mitochondriale un par un. Il n'a pas été établi que le répertoire immunologique actuel des suppléments nutritionnels soit efficace et d'autres essais devront étudier de nouveaux traitements.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français