Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Pulmonary arterial hypertension is a devastating disease, which leads to right heart failure and premature death. Recent evidence suggests that endothelin receptor antagonists may be promising drugs in the treatment of pulmonary arterial hypertension.

Objectives

To evaluate the efficacy of endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension.

Search methods

We searched CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, EMBASE, and the reference section of retrieved articles. Searches are current as of January 2012.

Selection criteria

We included randomised trials (RCTs) and quasi-randomised trials involving patients with pulmonary arterial hypertension.

Data collection and analysis

Five review authors independently selected studies, assessed study quality and extracted data.

Main results

We included 12 randomised controlled trials involving 1471 patients. All the trials were of relatively short duration (12 weeks to six months). After treatment, patients treated with endothelin receptor antagonists could walk on average 33.71 metres (95% confidence interval (CI) 24.90 to 42.52 metres) further than those treated with placebo in a six-minute walk test. Endothelin receptor antagonists improved more patients' World Health Organization/New York Heart Association (WHO/NYHA) functional class status than placebo (odds ratio (OR) 1.60; 95% CI 1.20 to 2.14), and reduced the odds of functional class deterioration compared with placebo (OR 0.26; 95% CI 0.16 to 0.42). There was a reduction in mortality that did not reach statistical significance on endothelin receptor antagonists (OR 0.57; 95% CI 0.26 to 1.24), and limited data suggest that endothelin receptor antagonists improve the Borg dyspnoea score and cardiopulmonary haemodynamics in symptomatic patients. Hepatic toxicity was not common, and endothelin receptor antagonists were well tolerated in this population. However, several cases of irreversible liver failure caused by sitaxsentan have been reported that led to license holder for sitaxsentan to withdraw the product from all markets worldwide.

Authors' conclusions

Endothelin receptor antagonists can increase exercise capacity, improve WHO/NYHA functional class, prevent WHO/NYHA functional class deterioration, reduce dyspnoea and improve cardiopulmonary haemodynamic variables in patients with pulmonary arterial hypertension with WHO/NYHA functional class II and III. However, there was only a trend towards endothelin receptor antagonists reducing mortality in patients with pulmonary arterial hypertension. Efficacy data are strongest in those with idiopathic pulmonary hypertension. The irreversible liver failure caused by sitaxsentan and its withdrawal from global markets emphasise the importance of hepatic monitoring in patients treated with endothelin receptor antagonists.

Résumé scientifique

Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Contexte

L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie, dévastatrice qui entraîne une insuffisance cardiaque droite et un décès prématuré. Des preuves récentes suggèrent que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline peuvent être des traitements prometteurs dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

Objectifs

Évaluer l'efficacité des antagonistes des récepteurs de l'endothéline dans l'hypertension artérielle pulmonaire.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL (registre Cochrane des essais contrôlés), MEDLINE, EMBASE, et les références bibliographiques des articles identifiés. Les recherches sont à jour en janvier 2012.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais randomisés (ECR) et quasi-randomisés portant sur des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.

Recueil et analyse des données

Cinq auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les études, évalué la qualité des études et extrait les données de manière indépendante.

Résultats principaux

Nous avons inclus 12 essais contrôlés randomisés impliquant 1471 patients. Tous les essais étaient de durée relativement courte (12 semaines à six mois). Après le traitement, les patients traités avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline pouvaient marcher en moyenne 33.71 mètres (intervalle de confiance (IC) de 24.90 à 42.52 mètres) de plus que ceux traités avec un placebo dans un test de marche pendant six minutes. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline amélioraient davantage la classe fonctionnelle OMS/NYHA (World Health Organization/New York Heart Association) des patients que le placebo (rapport des cotes (RC) 1,60 ; IC à 95 % 1,20 à 2,14), et réduisait le risque de détérioration de la classe fonctionnelle par rapport à un placebo (RC 0,26 ; IC à 95 % 0,16 à 0,42). Il y avait une réduction de la mortalité qui n'a pas atteint la signification statistique sur les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (rapport des cotes de 0,57 ; IC à 95 % 0,26 à 1,24), et des données limitées suggèrent que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline améliorer le score de dyspnée de Borg et l'hémodynamique cardiopulmonaire chez les patients symptomatiques. La toxicité hépatique était peu fréquente et les antagonistes des récepteurs de l'endothéline étaient bien tolérés dans cette population. Cependant, plusieurs cas d'insuffisance hépatique irréversible causée par le sitaxsentan ont été rapportés ce qui a conduit le détenteur de la licence à retirer le produit de l'ensemble des marchés dans le monde.

Conclusions des auteurs

Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline peuvent augmenter la capacité d'exercice, améliorer la classe fonctionnelle OMS/NYHA, prévenir la détérioration de la classe fonctionnelle OMS/NYHA, réduire la dyspnée et améliorer les variables hémodynamiques cardiopulmonaires chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire des classes fonctionnelles II et III de l'OMS/NYHA. Cependant, il n'y avait qu'une tendance des antagonistes des récepteurs de l'endothéline à réduire la mortalité chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. L'efficacité est plus forte chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique. La déconvenue de l'insuffisance hépatique irréversible causée par le sitaxsentan et son retrait des marchés internationaux soulignent l'importance de la surveillance hépatique chez les patients traités avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline.

摘要

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压

研究背景

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension)是一种非常严重的疾病,它会导致右心衰竭和过早死亡。最近有证据表明,内皮素受体拮抗剂有望成为治疗肺动脉高压的药物。

研究目的

评价内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的疗效。

检索策略

我们对Cochrane临床对照试验中心注册库(CENTRAL),MEDLINE和EMBASE数据库,对获取到文献的参考文献部分进行了手工检索,并于2012年1月进行了最后一次检索。

标准/纳入排除标准

我们纳入了入组肺动脉高压患者参与的随机对照临床试验和半随机对照临床试验。

数据收集与分析

五名作者独立完成研究筛选,研究质量评价和信息提取。

主要结果

我们共纳入了12项随机对照临床试验,涉及1471名患者。所有试验均为期较短(12周至6个月)。治疗后,使用内皮素受体拮抗剂治疗的患者比安慰剂对照组的患者在6分钟步行试验中平均多走33.71米(95%可信区间(95% CI)24.90-42.52米)。依照世界卫生组织/纽约心脏协会(WHO/ NYHA)的心脏功能评价标准(分级)(functional class status),内皮素受体拮抗剂组比安慰剂组的心脏功能改善更加明显(比值比(OR)1.60;95% CI 1.20-2.14),心脏功能恶化的比率也更低(OR 0.26;95% CI 0.16-0.42)。

作者结论

对于那些在WHO/ NYHA的心脏功能评价标准中处于II级和III级的肺动脉高压患者而言,内皮素受体拮抗剂能改善患者的运动能力,且依照WHO/NYHA的心脏功能评价标准,该药物可使病情改善同时避免病情恶化,该药物还能缓解呼吸困难的症状,改善心肺血流动力学指标。但是,内皮素受体拮抗剂仅有降低肺动脉高压患者死亡率的趋势。关于内皮素受体拮抗剂治疗特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary hypertension)的疗效数据可靠性最大。西他生坦服用者中出现不可逆转的肝功能衰竭及其在全球市场的召回事件,强调了对服用内皮素受体拮抗剂的患者进行肝功能监测的重要性。

翻译注解

译者:韩雪燕、陆璇(北京中医药大学中医英语本科生),审校:韩雪燕、陆璇、李迅(北京中医药大学循证医学中心)

Plain language summary

Endothelin receptor antagonists for pulmonary arterial hypertension

Pulmonary hypertension is an increase in blood pressure in the pulmonary artery, pulmonary vein, or pulmonary capillaries, together known as the lung vasculature, leading to shortness of breath, dizziness, fainting, and other symptoms, all of which are exacerbated by exertion. The World Health Organization (WHO) has reclassified pulmonary hypertension into five groups based on their mechanisms rather than associated conditions. We have focused on pulmonary arterial hypertension (PAH) only in this review. Pulmonary arterial hypertension is a devastating disease characterised by an increase in pulmonary vascular resistance which leads to right ventricular failure and ultimately death.

Tradiational therapies for pulmonary arterial hypertension include prostacyclin and its analogues, calcium channel blockers, nitric oxide (NO), and important adjunctive therapies, such as anticoagulants and oxygen. Endothelin receptor antagonists have recently been proposed as an alternative to these traditional therapies. This review includes twelve trials on 1471 participants. Endothelin receptor antagonists can improve exercise capacity, symptoms, and cardiopulmonary haemodynamic variables in people with symptomatic pulmonary arterial hypertension over a period of three to six months treatment. There is uncertainty as to whether endothelin receptor antagonists reduce mortality in this population. The most severe potential side effect was hepatic toxicity which was not common in these short-term trials.

Résumé simplifié

Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension pulmonaire est une augmentation de la pression sanguine dans l'artère pulmonaire, la veine pulmonaire, ou les capillaires pulmonaires (la circulation pulmonaire), conduisant à des essoufflements, des vertiges, des évanouissements et d'autres symptômes, qui sont tous aggravés par l'effort. L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a reclassifié l'hypertension pulmonaire en cinq groupes basés sur leurs mécanismes plutôt que sur les affections associées. Dans cette revue nous nous sommes focalisés seulement sur l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) . L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie dévastatrice se caractérisant par une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire qui conduit à une insuffisance cardiaque droite et finalement au décès.

Traditionnellement les thérapies pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire comprennent la prostacycline et ses analogues, les inhibiteurs des canaux calciques, l'oxyde nitrique (ON), et des thérapies adjuvantes importantes, telles que les anticoagulants et l'oxygène. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline ont récemment été proposés comme alternative à ces traitements conventionnels. Cette revue inclut douze essais portant sur 1471 participants. Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline peuvent améliorer la capacité d'exercice, les symptômes et les variables hémodynamiques cardiopulmonaires chez les personnes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire symptomatique pendant une période de trois à six mois de traitement. Il existe une incertitude quant à savoir si les antagonistes des récepteurs de l'endothéline réduisent la mortalité chez cette population. L'effet secondaire potentiel le plus grave était la toxicité hépatique, qui était peu fréquente dans ces essais à court terme.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

概要

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压

肺源性高血压是指在肺部血管系统(包括肺动脉、肺静脉、肺部毛细血管)中的血压升高,可导致气短、头晕、昏厥以及其他症状,劳累时上述症状加剧。依照其发病机制而非相关症状,世界卫生组织(WHO)将肺源性高血压重新分为5类。本研究我们关注肺动脉高压的相关问题。肺动脉高压是一种非常严重的疾病,其特点是出现由肺部血管阻力增大导致的右心室衰竭和最终死亡。

肺动脉高压的传统疗法包括使用环前列腺素及其类似物,钙通道阻滞剂,一氧化氮(NO),以及重要的辅助治疗,如抗凝剂和吸氧。近期内皮素受体拮抗剂被建议作为一种替代传统药物的治疗(内皮素受体拮抗剂最近被提出作为传统疗法的替代药物)。本眼你就纳入了12项试验,涉及1471名受试者。使用内皮素受体拮抗剂3至6个月,肺动脉高压症状性患者的运动能力、症状和心肺血液动力学指标均得到了改善。但是尚不明确内皮素受体拮抗剂是否能降低本研究受试人群的死亡率。内皮素受体拮抗剂的潜在副作用中最严重的是肝脏毒性,而该副作用在短期试验中并不常见。

翻译注解

译者:韩雪燕、陆璇(北京中医药大学中医英语本科生),审校:韩雪燕、陆璇、李迅(北京中医药大学循证医学中心)