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Recombinant Factor VIIa concentrate versus plasma derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors

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Authors


Abstract

Background

In people with haemophilia, therapeutic clotting agents might be recognised as a foreign protein and induce anti-FVIII antibodies, known as 'inhibitors'. Drugs insensitive to such antibodies, either recombinant or plasma-derived, are called factor VIII "by-passing" agents and used for treatment of bleeding in people with inhibitors.

Objectives

To determine the clinical effectiveness of recombinant FVIIa concentrate in comparison to plasma-derived concentrates for the treatment of acute bleeding episodes in people with haemophilia and inhibitors.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Coagulopathies Trials Register which comprises references identified from comprehensive electronic database searches and handsearches of relevant journals and abstract books of conference proceedings.

Date of the most recent search of the Group's Trials Register: 07 July 2010.

Selection criteria

Randomised (RCTs) and quasi-randomised controlled clinical trials comparing recombinant FVIIa concentrate (rFVIIa) to human plasma-derived concentrates (high-dose human or recombinant FVIII or FIX concentrate; prothrombin complex concentrates (PCCs); activated prothrombin complex concentrate (aPCC)) in persons with haemophilia. Comparisons with animal derived products were excluded.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trials (eligibility and risk of bias) and extracted data. No meta-analysis was performed due to unavailability of outcomes and comparisons common to the included studies.

Main results

A total of ten trials were identified, two of which (total of 69 participants) were eligible for analysis. Both trials showed methodological flaws and did not show superiority of one treatment over the other. Both the treatments showed that (rFVIIa and aPCC appeared to have a similar haemostatic effect in both studies, without increasing thromboembolic risk.

Authors' conclusions

Although the main conclusion should be the need for further randomised controlled trials, we conclude that both rFVIIa and aPCC can be used to treat bleeding in haemophiliacs with inhibitors.

Resumen

Antecedentes

Concentrado de factor VIIa recombinante versus concentrados derivados de plasma para el tratamiento de hemorragias agudas en pacientes con hemofilia e inhibidores

En algunas personas con hemofilia, los agentes de la coagulación terapéutica se reconocen como una proteína extraña y se producen anticuerpos antiFVIII, conocidos como “inhibidores”. Los fármacos insensibles a dichos anticuerpos, derivados de plasma o recombinantes, se denominan agentes de factor VIII “de derivación” y se utilizan para el tratamiento de las hemorragias en los pacientes con inhibidores.

Objetivos

Determinar la efectividad clínica del concentrado de FVIIa recombinante en comparación con los concentrados derivados de plasma para el tratamiento de la hemorragia aguda en pacientes con hemofilia e inhibidores.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Trastornos Genéticos (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group), que comprende las referencias identificadas mediante búsquedas exhaustivas en bases de datos electrónicas y búsquedas manuales en revistas pertinentes y en libros de resúmenes de congresos.

Fecha de la búsqueda más reciente en el registro de ensayos del grupo: 07 julio 2010.

Criterios de selección

Ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria (ECAs) y cuasialeatoria que comparen el concentrado de FVIIa recombinante (FVIIar) con los concentrados derivados de plasma humano (dosis alta de concentrado de FVIII o FIX humano o recombinante; concentrados de complejo de protrombina [CCP]; concentrado de complejo de protrombina activado [CCPa]) en pacientes con hemofilia. Se excluyeron las comparaciones con productos derivados de animales.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores evaluaron los ensayos de forma independiente (elegibilidad y riesgo de sesgo) y extrajeron los datos. No se realizó el metanálisis debido a la falta de disponibilidad de resultados y comparaciones comunes a los estudios incluidos.

Resultados principales

Se identificó un total de diez ensayos, dos de los cuales (total de 69 participantes) fueron eligibles para el análisis. Ambos ensayos mostraron fallas metodológicas y no mostraron la superioridad de un tratamiento sobre el otro. Ambos tratamientos mostraron que el FVIIar y el CCPa parecieron tener un efecto hemostático similar en ambos estudios, sin aumentar el riesgo tromboembólico.

Conclusiones de los autores

Aunque la conclusión principal debe ser la necesidad de ensayos controlados con asignación aleatoria adicionales, se establece la conclusión de que tanto el FVIIar como el CCPa pueden usarse para tratar la hemorragia en pacientes hemofílicos y con inhibidores.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Comparaison entre le concentré de facteur VIIa recombinant et les concentrés dérivés du plasma pour le traitement des épisodes de saignements aigus chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs

Contexte

Chez les personnes souffrant d'hémophilie, les agents thérapeutiques de coagulation peuvent être considérés comme des protéines étrangères et induire des anticorps anti-FVIII, désignés par le terme d'« inhibiteurs ». Les médicaments insensibles à ces anticorps, soit recombinants soit dérivés du plasma, sont dits agents « de dérivation » du facteur VIII et ils sont utilisés pour le traitement des saignements chez les personnes qui produisent des inhibiteurs.

Objectifs

Déterminer l'efficacité clinique du concentré de FVIIa recombinant en comparaison avec les concentrés dérivés du plasma pour le traitement des épisodes de saignements aigus chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais des coagulopathies du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et les autres maladies génétiques composé de références identifiées lors de recherches exhaustives dans des bases de données électroniques, ainsi que des recherches manuelles dans des journaux pertinents et des résumés d'actes de conférence.

Date de la recherche la plus récente effectuée dans le registre des essais cliniques du groupe : 07 juillet 2010.

Critères de sélection

Essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) et quasi-randomisés comparant le concentré de FVIIa recombinant (rFVIIa) aux concentrés dérivés du plasma humain (concentré de FVIII ou de FIX humain ou recombinant à forte dose ; concentrés de complexe prothrombique (PCC) ; concentré de complexe prothrombique activé (aPCC)) chez les personnes souffrant d'hémophilie. Les comparaisons avec les produits dérivés d'animaux ont été exclues.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué les essais (éligibilité et risque de biais) et extrait les données de manière indépendante. Aucune méta-analyse n'a été réalisée en raison de la non-disponibilité de résultats et de comparaisons communs aux études incluses.

Résultats principaux

Au total, dix essais ont été identifiés, dont deux (total de 69 participants) étaient éligibles pour l'analyse. Les deux essais comportaient des défauts méthodologiques et n'ont pas révélé de supériorité d'un traitement par rapport à l'autre. Les deux traitements ont révélé que le rFVIIa et l'aPCC semblaient avoir un effet hémostatique similaire dans les deux études, sans augmenter le risque thrombo-embolique.

Conclusions des auteurs

Bien que la principale conclusion devrait être la nécessité d'essais contrôlés randomisés supplémentaires, nous concluons que le rFVIIa et l'aPCC peuvent tous deux être utilisés pour traiter les saignements chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs.

Plain language summary

Recombinant factor VIIa clotting factor concentrates (containing no human proteins) compared to concentrates derived from plasma to treat acute bleeds in haemophiliacs with inhibitors

Haemophilia is an inherited bleeding disorder caused by a deficiency of a clotting factor and is characterised by bleeding into the joints. It is treated by the injecting a drug containing the missing clotting factor into veins. In some individuals with haemophilia, this factor is seen by the body as a foreign protein when it is injected and the body produces an antibody (inhibitor) that destroys the factor. In this way these people become resistant to treatment. Once someone with haemophilia develops an inhibitor, they are treated to eradicate the antibody (immunotolerance induction) and for acute bleeding episodes. Treatment for bleeding episodes is with one of two available bypassing agents, recombinant activated factor VIIa (Novoseven) or human activated prothrombin complex concentrate (FEIBA). It is not known if one of these products is better than the other. We searched for trials comparing the effectiveness (time until bleeding stops, effect on joint motion, need for re-treatment) and safety of Novoseven and FEIBA in people with haemophilia with inhibitors during episodes of acute bleeding. We found two clinical trials comparing Novoseven and FEIBA. The trials did not show a difference in the effectiveness of the two products and both were equally safe in terms of tolerability and the absence of clotting complications. We conclude that both recombinant factor VIIa and plasma derived concentrates can be used to treat bleeds in individuals with haemophilia and inhibitors.

Résumé simplifié

Concentrés de facteur de coagulation VII recombinant (ne contenant pas de protéines humaines) comparés aux concentrés dérivés du plasma pour traiter les saignements aigus chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs

L'hémophilie est un trouble hémostatique héréditaire causé par la déficience en un facteur de coagulation et elle se caractérise par des saignements au niveau des articulations. On la traite en injectant un médicament contenant le facteur de coagulation manquant dans les veines. Chez certains individus atteints d'hémophilie, ce facteur est considéré par l'organisme comme une protéine étrangère lorsqu'il est injecté et l'organisme produit un anticorps (inhibiteur) qui détruit le facteur. De cette manière, ces personnes deviennent résistantes au traitement. Une fois qu'une personne atteinte d'hémophilie développe un inhibiteur, elle est traitée en vue d'éradiquer l'anticorps (induction d'une immunotolérance) et pour les épisodes de saignements aigus. Le traitement des épisodes de saignements se fait à l'aide d'un des deux agents de dérivation, du facteur VIIa recombinant activé (Novoseven) ou d'un concentré de complexe de prothrombine humaine activée (FEIBA). On ne sait pas si l'un de ces produits est meilleur que l'autre. Nous avons recherché des essais comparant l'efficacité (délai avant l'arrêt des saignements, effet sur les mouvements articulaires, besoin d'un second traitement) et l'innocuité du Novoseven et du FEIBA chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs pendant les épisodes de saignements aigus. Nous avons trouvé deux essais cliniques comparant le Novoseven et le FEIBA. Les essais n'ont pas révélé de différence d'efficacité entre les deux produits et tous deux étaient pareillement sûrs en termes de tolérance et d'absence de complications de la coagulation. Nous concluons que le facteur VIIa recombinant et les concentrés dérivés du plasma peuvent tous deux être utilisés pour traiter les saignements chez les personnes souffrant d'hémophilie et produisant des inhibiteurs.

Notes de traduction

La revue actuelle était à l'origine basée sur une revue systématique précédente de la gestion des inhibiteurs dans l'hémophilie A financée par le London NHS Directorate of Health and Social Care :Wight J, Lloyd Jones M, Knight C, Paisley S, Currie E. The management of inhibitors in haemophilia A: a systematic review and economic model. London: London NHS Directorate of Health and Social Care, 2002.Paisley S, Wight J, Currie E, Knight C. The management of inhibitors in haemophilia A: introduction and systematic review of current practice. Haemophilia. 2003;9:405-417Wight J, Paisley, S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003;9:418-435.Wight J, Paisley S, Knight C. Immune tolerance induction in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia. 2003;9:436-463.Lloyd Jones M, Wight J, Paisley S, Knight C. Control of bleeding in patients with haemophilia A with inhibitors: a systematic review. Haemophilia. 2003;9:464-520.Knight C, Paisley S, Wight J, Jones ML. Economic modelling of different treatment strategies for haemophilia A with high responding inhibitors. Haemophilia. 2003;9:521-540.

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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