Intervention Review

You have free access to this content

Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour

  1. Vicki Flenady1,*,
  2. Hanna E Reinebrant1,
  3. Helen G Liley2,
  4. Eashan G Tambimuttu3,
  5. Dimitri NM Papatsonis4

Editorial Group: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group

Published Online: 6 JUN 2014

Assessed as up-to-date: 1 DEC 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD004452.pub3


How to Cite

Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, Papatsonis DNM. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD004452. DOI: 10.1002/14651858.CD004452.pub3.

Author Information

  1. 1

    Mater Research Institute - The University of Queensland (MRI-UQ), Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Brisbane, Queensland, Australia

  2. 2

    Mater Mothers’ Hospital, Mater Research, The University of Queensland, South Brisbane, Australia

  3. 3

    Royal Brisbane and Women's Hospital, Department of Gynaecology Oncology/Obstetrics and Gynaecology, Brisbane, Queensland, Australia

  4. 4

    Amphia Hospital Breda, Department of Obstetrics and Gynaecology, Breda, Netherlands

*Vicki Flenady, Translating Research Into Practice (TRIP) Centre, Mater Research Institute - The University of Queensland (MRI-UQ), Level 2 Aubigny Place, Mater Health Services, Annerley Road, Woolloongabba, Brisbane, Queensland, 4102, Australia. vflenady@mmri.mater.org.au.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 6 JUN 2014

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Background

Preterm birth, defined as birth between 20 and 36 completed weeks, is a major contributor to perinatal morbidity and mortality globally. Oxytocin receptor antagonists (ORA), such as atosiban, have been specially developed for the treatment of preterm labour. ORA have been proposed as effective tocolytic agents for women in preterm labour to prolong pregnancy with fewer side effects than other tocolytic agents.

Objectives

To assess the effects on maternal, fetal and neonatal outcomes of tocolysis with ORA for women with preterm labour compared with placebo or any other tocolytic agent.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (1 December 2013).

Selection criteria

We included all randomised controlled trials (published and unpublished) of ORA for tocolysis of labour between 20 and 36 completed weeks' gestation.

Data collection and analysis

Two review authors independently evaluated methodological quality and extracted trial data. When required, we sought additional data from trial authors. Results are presented as risk ratio (RR) for categorical and mean difference (MD) for continuous data with the 95% confidence intervals (CI). Where appropriate, the number needed to treat for benefit (NNTB) and the number needed to treat for harm (NNTH) were calculated.

Main results

This review update includes eight additional studies (790 women), giving a total of 14 studies involving 2485 women.

Four studies (854 women) compared ORA (three used atosiban and one barusiban) with placebo. Three studies were considered at low risk of bias in general (blinded allocation to treatment and intervention), the fourth study did not adequately blind the intervention. No difference was shown in birth less than 48 hours after trial entry (average RR 1.05, 95% CI 0.15 to 7.43; random-effects, (two studies, 152 women), perinatal mortality (RR 2.25, 95% CI 0.79 to 6.38; two studies, 729 infants), or major neonatal morbidity. ORA (atosiban) resulted in a small reduction in birthweight (MD -138.86 g, 95% CI -250.53 to -27.18; two studies with 676 infants). In one study, atosiban resulted in an increase in extremely preterm birth (before 28 weeks' gestation) (RR 3.11, 95% CI 1.02 to 9.51; NNTH 31, 95% CI 8 to 3188) and infant deaths (up to 12 months) (RR 6.13, 95% CI 1.38 to 27.13; NNTH 28, 95% CI 6 to 377). However, this finding may be confounded due to randomisation of more women with pregnancy less than 26 weeks' gestation to atosiban. ORA also resulted in an increase in maternal adverse drug reactions requiring cessation of treatment in comparison with placebo (RR 4.02, 95% CI 2.05 to 7.85; NNTH 12, 95% CI 5 to 33). No differences were shown in preterm birth less than 37 weeks' gestation or any other adverse neonatal outcomes. No differences were evident by type of ORA, although data were limited.

Eight studies (1402 women) compared ORA (atosiban only) with betamimetics; four were considered of low risk of bias (blinded allocation to treatment and to intervention). No statistically significant difference was shown in birth less than 48 hours after trial entry (RR 0.89, 95% CI 0.66 to 1.22; eight studies with 1389 women), very preterm birth (RR 1.70, 95% CI 0.89 to 3.23; one study with 145 women), extremely preterm birth (RR 0.84, 95% CI 0.37 to 1.92; one study with 244 women) or perinatal mortality (RR 0.55, 95% CI 0.21 to 1.48; three studies with 816 infants). One study (80 women), of unclear methodological quality, showed an increase in the interval between trial entry and birth (MD 22.90 days, 95% CI 18.03 to 27.77). No difference was shown in any reported measures of major neonatal morbidity (although numbers were small). ORA (atosiban) resulted in less maternal adverse effects requiring cessation of treatment (RR 0.05, 95% CI 0.02 to 0.11; NNTB 6, 95% CI 6 to 6; five studies with 1161 women).

Two studies including (225 women) compared ORA (atosiban) with calcium channel blockers (CCB) (nifedipine only). The studies were considered as having high risk of bias as neither study blinded the intervention and in one study it was not known if allocation was blinded. No difference was shown in birth less than 48 hours after trial entry (average RR 1.09, 95% CI 0.44 to 2.73, random-effects; two studies, 225 women) and extremely preterm birth (RR 2.14, 95% CI 0.20 to 23.11; one study, 145 women). No data were available for the outcome of perinatal mortality. One small trial (145 women), which did not employ blinding of the intervention, showed an increase in the number of preterm births (before 37 weeks' gestation) (RR 1.56, 95% CI 1.13 to 2.14; NNTH 5, 95% CI 3 to 19), a lower gestational age at birth (MD -1.20 weeks, 95% CI -2.15 to -0.25) and an increase in admission to neonatal intensive care unit (RR 1.70, 95% CI 1.17 to 2.47; NNTH 5, 95% CI 3 to 20). ORA (atosiban) resulted in less maternal adverse effects (RR 0.38, 95% CI 0.21 to 0.68; NNTB 6, 95% CI 5 to 12; two studies, 225 women) but not maternal adverse effects requiring cessation of treatment (RR 0.36, 95% CI 0.01 to 8.62; one study, 145 women). No longer-term outcome data were included.

Authors' conclusions

This review did not demonstrate superiority of ORA (largely atosiban) as a tocolytic agent compared with placebo, betamimetics or CCB (largely nifedipine) in terms of pregnancy prolongation or neonatal outcomes, although ORA was associated with less maternal adverse effects than treatment with the CCB or betamimetics. The finding of an increase in infant deaths and more births before completion of 28 weeks of gestation in one placebo-controlled study warrants caution. However, the number of women enrolled at very low gestations was small. Due to limitations of small numbers studied and methodological quality, further well-designed randomised controlled trials are needed. Further comparisons of ORA versus CCB (which has a better side-effect profile than betamimetics) are needed. Consideration of further placebo-controlled studies seems warranted. Future studies of tocolytic agents should measure all important short- and long-term outcomes for women and infants, and costs.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour

Tocolytic drugs suppress preterm labour and have the potential to postpone preterm birth long enough to, hopefully, improve infant outcome. This may be by allowing normal growth and maturation of the baby, or by allowing time for administration of magnesium sulphate to reduce risk of cerebral palsy and corticosteroids to help the baby's lungs and other organs to mature. They may also provide the opportunity, if necessary, for the mother to be transferred to a hospital that has facilities to provide neonatal intensive care. However, prolonging pregnancy may instead have adverse outcomes for the baby and so it is important to assess infant outcomes alongside duration of pregnancy. Oxytocin receptor antagonists (ORAs) are a group of tocolytic drugs, and we undertook this review to see if ORAs prolonged pregnancy and improved outcomes for infants compared with no treatment or with other tocolytic drugs.

The tocolytic drugs, atosiban and barusiban, were the only ORAs we found that had been studied in trials; some trials compared with no treatment and others compared atosiban with betamimetics (another group of tocolytic drugs). We identified 14 studies, involving 2485 women. We found that, although atosiban resulted in fewer maternal side effects than other tocolytic drugs (especially betamimetics), atosiban was not effective in delaying or preventing preterm birth or improving neonatal outcome, and may possibly contribute to poorer infant outcomes. Further well-designed studies would be helpful, especially in women with threatened preterm at low gestations where preterm birth puts babies at particularly high risk of death or disability.

Atosiban is no better than placebo or other drugs in delaying or preventing preterm birth but it has fewer maternal side effects compared to other tocolytics.

 

Résumé scientifique

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Antagonistes des récepteurs de l'ocytocine dans l'inhibition du travail prématuré

Contexte

L’accouchement prématuré, défini comme un accouchement entre 20 et 36 semaines révolues, est un facteur majeur de morbidité et de mortalité périnatale dans le monde. Les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (ARO), tels que l'atosiban, ont été spécialement développés pour le traitement du travail prématuré. Les ARO ont été proposés en tant qu'agents tocolytiques efficaces permettant aux femmes en travail prématuré de prolonger leur grossesse avec moins d'effets secondaires que d'autres agents tocolytiques.

Objectifs

Évaluer les effets sur les résultats maternels, fœtaux et néonatals de la tocolyse avec les ARO chez les femmes en travail prématuré, comparés à un placebo ou à tout autre agent tocolytique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (1er décembre 2013).

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés (publiés et non publiés) des ARO pour la tocolyse du travail entre 20 et 36 semaines de gestation révolues.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont indépendamment évalué la qualité méthodologique des essais et extrait les données. Lorsque cela s’est avéré nécessaire, nous avons recherché des données supplémentaires auprès des auteurs des essais. Les résultats sont présentés sous forme de risque relatif (RR) pour les données catégorielles et de différence moyenne (DM) pour les données continues avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Lorsque cela était approprié, le nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTB) et le nombre de sujets à traiter pour nuire (NNN) ont été calculés.

Résultats principaux

Cette mise à jour de la revue inclut huit études supplémentaires (790 femmes), donnant un total de 14 études portant sur 2485 femmes.

Quatre études (854 femmes) comparaient les ARO (trois utilisaient l'atosiban et un le barusiban) à un placebo. Trois études ont été considérées à faible risque de biais de manière générale (allocation masquée aux traitements et interventions), la quatrième étude n’avait pas correctement masqué l'intervention. Aucune différence n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR moyen 1,05, IC à 95 % 0,15 à 7,43 ; effets aléatoires, deux études, 152 femmes), la mortalité périnatale (RR 2,25, IC à 95 % 0,79 à 6,38 ; deux études, 729 nourrissons), ou la morbidité néonatale majeure. L'ARO (atosiban) entraînait une petite réduction du poids de naissance (DM -138,86 g, IC à 95 % -250,53 à -27,18 ; deux études portant sur 676 nourrissons). Dans une étude, l'atosiban a entraîné une augmentation des accouchements extrêmement prématurés (avant 28 semaines de gestation) (RR 3,11, IC à 95 % 1,02 à 9,51 ; NNN 31, IC à 95 % 8 à 3188) et de la mortalité infantile (jusqu'à 12 mois) (RR 6,13, IC à 95 % 1,38 à 27,13 ; NNN 28, IC à 95 % 6 à 377). Toutefois, ce résultat peut être faussé en raison de la randomisation de plus de femmes enceintes de moins de 26 semaines de gestation à l'atosiban. Les ARO ont également entraîné une augmentation de réactions indésirables maternelles au médicament nécessitant l'arrêt du traitement par rapport à un placebo (RR 4,02, IC à 95 % 2,05 à 7,85 ; NNN 12, IC à 95 % 5 à 33). Aucune différence n'a été constatée dans les accouchements prématurés à moins de 37 semaines de gestation, ou dans tout autre résultat néonatal indésirable. Aucune différence n'a été observée par type d’ARO, quoique les données fussent limitées.

Huit études (1402 femmes) comparaient un ARO (l'atosiban uniquement) avec des bêtamimétiques ; quatre ont été considérées comme ayant un faible risque de biais (allocation masquée au traitement et à l'intervention). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR 0,89, IC à 95 % 0,66 à 1,22 ; huit études totalisant 1389 femmes), l'accouchement très prématuré (RR 1,70, IC à 95 % 0,89 à 3,23 ; une étude avec 145 femmes), l'accouchement extrêmement prématuré (RR 0,84, IC à 95 % 0,37 à 1,92 ; une étude avec 244 femmes) ou la mortalité périnatale (RR 0,55, IC à 95 % 0,21 à 1,48 ; trois études portant sur 816 nourrissons). Une étude (80 femmes), de qualité méthodologique imprécise, a montré une augmentation de l'intervalle entre l'inclusion dans l'essai et l'accouchement (DM 22,90 jours, IC à 95 % 18,03 à 27,77). Aucune différence n'a été observée dans les mesures rapportées de morbidité néonatale majeure (bien que les nombres fussent de petite taille). L'ARO (atosiban) entraînait moins d'effets indésirables pour la mère nécessitant l'arrêt du traitement (RR 0,05, IC à 95 % 0,02 à 0,11 ; NSTB de 6, IC à 95 % 6 à 6 ; cinq études avec 1161 femmes).

Deux études (portant sur 225 femmes) comparaient un ARO (atosiban) avec un inhibiteur des canaux calciques (ICC) (la nifédipine uniquement). Ces études ont été considérées comme présentant un risque élevé de biais puisqu’aucune étude ne masquait l'intervention et dans une étude on ne sait pas si l'allocation a été masquée. Aucune différence n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR moyen 1,09, IC à 95 % 0,44 à 2,73 ; effets aléatoires ; deux études, 225 femmes) et les accouchements extrêmement prématurés (RR 2,14, IC à 95 % 0,20 à 23,11 ; une étude, 145 femmes). Aucune donnée n'était disponible pour le critère de jugement de la mortalité périnatale. Un essai de petite taille (145 femmes), qui n'a pas masqué l'intervention, montrait une augmentation du nombre d'accouchements prématurés (avant 37 semaines de gestation) (RR 1,56, IC à 95 % 1,13 à 2,14 ; NNN 5, IC à 95 % 3 à 19), un plus faible âge gestationnel à la naissance (DM de -1,20 semaines, IC à 95 % -2,15 à -0,25) et une augmentation de l'admission en unité néonatale de soins intensifs (RR 1,70, IC à 95 % 1,17 à 2,47 ; NNN 5, IC à 95 % 3 à 20). L'ARO (atosiban) entraînait moins d'effets indésirables pour la mère (RR 0,38, IC à 95 % 0,21 à 0,68 ; NSTB de 6, IC à 95 % 5 à 12 ; deux études, 225 femmes), mais pas d’effets indésirables pour la mère nécessitant l'arrêt du traitement (RR 0,36, IC à 95 % 0,01 à 8,62 ; une étude, 145 femmes). Aucune donnée sur les résultats à plus long terme n’a été incluse.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a pas démontré la supériorité des ARO (principalement l'atosiban) en tant qu'agents tocolytiques par rapport à un placebo, aux bêtamimétiques ou aux ICC (principalement la nifédipine) en termes de prolongation de la grossesse ou en termes de résultats néonatals, bien que les ARO fussent associés à moins d'effets indésirables pour la mère que le traitement avec les ICC ou les bêtamimétiques. La découverte d'une augmentation de la mortalité infantile en plus des naissances avant l'achèvement de 28 semaines de gestation dans une étude contrôlée contre placebo justifie la prudence. Cependant, le nombre de femmes recrutées très tôt dans la grossesse était de petite taille. En raison des limitations dues aux petits nombres étudiés et à la qualité méthodologique, d'autres essais contrôlés randomisés bien conçus sont nécessaires. D'autres comparaisons des ARO contre des ICC (lesquels ont un meilleur profil d'effets secondaires que les bêtamimétiques) sont nécessaires. Il semble nécessaire de prendre en compte d'autres études contrôlées par placebo. Les futures études de tocolytiques devraient mesurer tous les résultats importants à court et à long terme pour les femmes et les nourrissons, ainsi que les coûts.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Antagonistes des récepteurs de l'ocytocine dans l'inhibition du travail prématuré

Les médicaments tocolytiques arrêtent le travail prématuré et ont le potentiel de retarder suffisamment longtemps l'accouchement prématuré dans l’espoir d’améliorer les résultats chez le nouveau-né. Ceci peut se faire soit en permettant la croissance normale et la maturation du bébé, soit en laissant le temps pour l'administration de sulfate de magnésium et de corticostéroïdes permettant respectivement la réduction du risque de paralysie cérébrale et la bonne maturation des poumons et des autres organes du bébé. Ils peuvent également offrir l'opportunité si besoin est de transférer la mère dans un hôpital disposant d'un service de soin intensif néonatal. Cependant, la prolongation de la grossesse peut avoir des résultats indésirables pour le bébé. Il est donc important d'évaluer les résultats du nouveau-né en tenant compte de la durée de la grossesse. Les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (ARO) sont un groupe de médicaments tocolytiques, et nous avons entrepris cette revue afin de déterminer si les ARO prolongent la grossesse et améliorent les résultats pour les nourrissons en comparaison avec l'absence de traitement ou d'autres médicaments tocolytiques.

Les tocolytiques atosiban et barusiban ont été les seuls ARO que nous avons trouvés ayant fait l’objet d’études dans des essais ; certains essais les comparaient à l'absence de traitement, tandis que d'autres essais comparaient l'atosiban par rapport aux bêtamimétiques (un autre groupe de médicaments tocolytiques). Quatorze études furent identifiées impliquant 2485 femmes. Nous avons constaté que, bien que l'atosiban ait entraîné moins d'effets secondaires maternels que d'autres tocolytiques (en particulier les bêtamimétiques), l'atosiban n'était pas efficace pour retarder ou prévenir un accouchement prématuré ou pour améliorer l'issue néonatale, et il peut possiblement contribuer à une dégradation des résultats chez le nouveau-né. D'autres études bien conçues seraient utiles, en particulier chez les femmes présentant des risques d’accouchement prématuré plus tôt dans la grossesse, la prématurité exposant alors les bébés à un risque particulièrement élevé de décès ou d'invalidité.

L'atosiban n'est pas plus efficace qu'un placebo ou d'autres médicaments pour retarder ou prévenir un accouchement prématuré, cependant, il occasionne moins d'effets secondaires chez la mère comparé à d'autres tocolytiques.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd September, 2014
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français