Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Folate deficiency can result in congenital neural tube defects and megaloblastic anaemia. Low folate levels may be due to insufficient dietary intake or inefficient absorption, but impaired metabolic utilization also occurs.

Because B12 deficiency can produce a similar anaemia to folate deficiency, there is a risk that folate supplementation can delay the diagnosis of B12 deficiency, which can cause irreversible neurological damage.  Folic acid supplements may sometimes therefore include vitamin B12 supplements with simultaneous administration of vitamin B12.

Lesser degrees of folate inadequacy are associated with high blood levels of the amino acid homocysteine which has been linked with the risk of arterial disease, dementia and Alzheimer's disease. There is therefore interest in whether dietary supplementation can improve cognitive function in the elderly.

However, any apparent benefit from folic acid which was given in combination with B12 needs to be "corrected" for any effect of vitamin B12 alone. A separate Cochrane review of vitamin B12 and cognitive function has therefore been published.

Objectives

To examine the effects of folic acid supplementation, with or without vitamin B12, on elderly healthy or demented people, in preventing cognitive impairment or retarding its progress.

Search methods

Trials were identified from a search of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register on 10 October 2007 using the terms: folic acid, folate, vitamin B9, leucovorin, methyltetrahydrofolate, vitamin B12, cobalamin and cyanocobalamin. This Register contains references from all major health care databases and many ongoing trials databases. In addition MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsychINFO and LILACS were searched (years 2003-2007) for additional trials of folate with or without vitamin B12 on healthy elderly people.

Selection criteria

All double-blind, placebo-controlled, randomized trials, in which supplements of folic acid with or without vitamin B12 were compared with placebo for elderly healthy people or people with any type of dementia or cognitive impairment.

Data collection and analysis

The reviewers independently applied the selection criteria and assessed study quality. One reviewer extracted and analysed the data. In comparing intervention with placebo, weighted mean differences and standardized mean difference or odds ratios were estimated.

Main results

Eight randomized controlled trials fulfilled the inclusion criteria for this review. Four trials enrolled healthy older people, and four recruited participants with mild to moderate cognitive impairment or dementia with or without diagnosed folate deficiency. Pooling the data was not possible owing to heterogeneity in sample selections, outcomes, trial duration, and dosage. Two studies involved a combination of folic acid and vitamin B12.

There is no adequate evidence of benefit from folic acid supplemententation with or without vitamin B12 on cognitive function and mood of unselected healthy elderly people. However, in one trial enrolling a selected group of healthy elderly people with high homocysteine levels, 800 mcg/day folic acid supplementation over three years was associated with significant benefit in terms of global functioning (WMD 0.05, 95% CI 0.004 to 0.096, P = 0.033); memory storage (WMD 0.14, 95% CI 0.04 to 0.24, P = 0.006) and information-processing speed (WMD 0.09, 95% CI 0.02 to 0.16, P = 0.016).

Four trials involved people with cognitive impairment. In one pilot trial enrolling people with Alzheimer's disease, the overall response to cholinesterase inhibitors significantly improved with folic acid at a dose of 1mg/day (odds ratio: 4.06, 95% CI 1.22 to 13.53; P = 0.02) and there was a significant improvement in scores on the Instrumental Activities of Daily Living and the Social Behaviour subscale of the Nurse's Observation Scale for Geriatric Patients (WMD 4.01, 95% CI 0.50 to 7.52, P = 0.02). Other trials involving people with cognitive impairment did not show any benefit in measures of cognitive function from folic acid, with or without vitamin B12.

Folic acid plus vitamin B12 was effective in reducing serum homocysteine concentrations (WMD -5.90, 95% CI -8.43 to -3.37, P < 0.00001). Folic acid was well tolerated and no adverse effects were reported.

Authors' conclusions

The small number of studies which have been done provide no consistent evidence either way that folic acid, with or without vitamin B12, has a beneficial effect on cognitive function of unselected healthy or cognitively impaired older people. In a preliminary study, folic acid was associated with improvement in the response of people with Alzheimer's disease to cholinesterase inhibitors. In another, long-term use appeared to improve the cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels.  More studies are needed on this important issue.

摘要

背景

使用含有或不含有維生素B12的葉酸來預防和治療健康老年人和失智症病患

缺乏葉酸可能導致先天性神經管缺陷和巨球形貧血。葉酸過低可能是因為飲食攝取不足或吸收差所致,當新陳代謝效用減弱也有可能會發生葉酸過低的現象。因為B12缺乏也會產生類似葉酸缺乏的貧血,所以補充葉酸可能延誤B12缺乏的診斷,而B12缺乏會造成不可逆的神經學損害。補充葉酸也許有時也包含到補充維生素B12。葉酸含量過低可能和血液中含有高含量半胱胺酸(一種胺基酸)有關,可能會有引發動脈疾病,失智症和阿茲海默氏症的風險。有趣的是在老年人身上飲食補充葉酸可以改善認知功能。然而,任何由葉酸對身體造成的益處需要去除因合併維生素B12產生的影響。目前已有一篇公開的Cochrane文獻是比較維生素B12和認知功能之間的關係。

目標

本研究的主要目的在於探討補充含有或不含有維生素B12的葉酸,對健康的老年人或失智患者在預防認知功能障礙或延遲其進展的影響。

搜尋策略

2007年10月10號搜尋Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Register 資料庫,針對:folic acid, folate, vitamin B9, leucovorin, methyltetrahydrofolate, vitamin B12, cobalamin 和 cyanocobalamin關鍵字進行檢索,這個資料庫包含從所有主要健康照顧資料庫而來的文獻和很多進行中的試驗。另外使用MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsychINFO 和LILACS資料庫(年份20032007)檢索其他健康老年人補充葉酸合併或不合併維生素B12的相關試驗。

選擇標準

收錄所有雙盲、安慰劑對照組、隨機試驗,而這些試驗主要是比較使用含有或不含有維生素B12的葉酸以及安慰劑對健康老年人或有任何型態的失智症或認知功能障礙患者的影響。

資料收集與分析

審查者獨立的選擇適合納入研究的試驗,並評估試驗品質,一個審查者擷取和分析數據。為了與安慰劑做比較,也估算了重量平均偏差和標準平均偏差或OR值。

主要結論

在這個研究中有8組隨機對照試驗滿足納入規範,4組試驗收錄健康老年人,和4組收錄輕度到中度認知障礙合併或不合併葉酸缺乏的失智症患者。因為在選擇的族群,治療成果,試驗持續期間,和劑量上具有異質性,因此無法將數據進行彙整。有2個試驗將葉酸和維生素B12合併使用進行研究。研究中並沒有適當的證據可以說明補充含有或不含有維生素B12的葉酸對於健康的老年人的認知功能和非選擇情緒是有幫助的。然而,有1個試驗納入一群健康老年人合併有較高的半胱胺酸濃度,每天使用800微克葉酸補充三年以上,在整體性功能(WMD 0.05, 95% 信心區間 0.004 to 0.096, P = 0.033);記憶強度(WMD 0.14, 95%信心區間0.04 to 0.24, P = 0.006)和資訊處理速度(WMD 0.09, 95%信心區間0.02 to 0.16, P = 0.016)方面有具有顯著的提升。有四組試驗收錄認知障礙的患者,在其中1組pilot試驗納入阿茲海默症患者,每天補充1 mg葉酸的患者明顯的增加對膽鹼?抑制劑的反應 (odds ratio: 4.06, 95% CI: 1.22 to 13.53; P = 0.02),也明顯改善 Instrumental Activities of Daily Living and the Social Behaviour subscale of the Nurse's Observation Scale for Geriatric Patients的評量分數(WMD 4.01, 95% 信心區間 0.50 to 7.52, P = 0.02)。其他試驗收錄認知功能障礙的患者,但補充含有或不含有維生素B12的葉酸,在認知功能測量上並沒有顯示任何益處。添加維生素B12的葉酸在降低血清半胱胺酸濃度是有效的(WMD −5.90, 95% 信心區間 −8.43 to −3.37, P < 0.00001)。葉酸有很好的耐受性也沒有被報告過在這個研究中有8組隨機對照試驗滿足納入規範,4組試驗收錄健康老年人,和4組收錄輕度到中度認知障礙合併或不合併葉酸缺乏的失智症患者。因為在選擇的族群,治療成果,試驗持續期間,和劑量上具有異質性,因此無法將數據進行彙整。有2個試驗將葉酸和維生素B12合併使用進行研究。研究中並沒有適當的證據可以說明補充含有或不含有維生素B12的葉酸對於健康的老年人的認知功能和非選擇情緒是有幫助的。然而,有1個試驗納入一群健康老年人合併有較高的半胱胺酸濃度,每天使用800微克葉酸補充三年以上,在整體性功能(WMD 0.05, 95% 信心區間 0.004 to 0.096, P = 0.033);記憶強度(WMD 0.14, 95%信心區間0.04 to 0.24, P = 0.006)和資訊處理速度(WMD 0.09, 95%信心區間0.02 to 0.16, P = 0.016)方面有具有顯著的提升。有四組試驗收錄認知障礙的患者,在其中1組pilot試驗納入阿茲海默症患者,每天補充1 mg葉酸的患者明顯的增加對膽鹼?抑制劑的反應 (odds ratio: 4.06, 95% CI: 1.22 to 13.53; P = 0.02),也明顯改善 Instrumental Activities of Daily Living and the Social Behaviour subscale of the Nurse's Observation Scale for Geriatric Patients的評量分數(WMD 4.01, 95% 信心區間 0.50 to 7.52, P = 0.02)。其他試驗收錄認知功能障礙的患者,但補充含有或不含有維生素B12的葉酸,在認知功能測量上並沒有顯示任何益處。添加維生素B12的葉酸在降低血清半胱胺酸濃度是有效的(WMD −5.90, 95% 信心區間 −8.43 to −3.37, P < 0.00001)。葉酸有很好的耐受性也沒有被報告過副作用。

作者結論

有關補充含有或不含有維生素B12的葉酸在健康老人或是具有認知障礙的老人的研究太少,所以並沒有一致性的結論。。在一個初步的試驗,葉酸對於使用膽鹼?抑制劑的阿茲海默症患者是有幫助的。另一個試驗顯示,長期使用葉酸對合併有高濃度半胱胺酸老年人的認知功能會出現改善。因此需要更多的研究來探討這個重要的議題。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

在已發展國家,葉酸缺乏是維生素缺乏常見的一種。有幾個研究指出老年人身上常見的幾種精神疾病都與葉酸缺乏有關。大家有興趣的是補充葉酸(從天然的人工化學類似物產生葉酸)是否可以改善與年齡有關的認知衰退或罹患失智症的風險,而這關係是否透過改變半胱胺酸的代謝或是其他機轉。研究中共有8組試驗符合納入規範,因為試驗中係採用不同族群的受試者、使用不同的葉酸劑量、和使用不同的治療成果評估項目,因此無法將數據匯集。這裡有2個試驗是使用含有維生素B12的葉酸。其中一個研究顯示對於高半胱胺酸濃度的老年人,補充葉酸比起安慰劑來說,對老年人的認知功能是有顯著的益處。在另一個1個pilot試驗中,每日服用1毫克的葉酸可以明顯改善阿茲海默症患者對於乙醯膽鹼?抑制劑的反應。

アブストラクト

高齢の健常人および認知症の人の予防および治療のためのビタミンB12併用または非併用による葉酸

背景

葉酸欠乏症は、先天性神経管奇形および巨赤芽球性貧血を引き起こすことがある。葉酸値の低下は食事による葉酸の摂取不足または吸収不良によると考えられるが、代謝利用障害もおこる。B12欠乏症は葉酸欠乏症と同様の貧血を引き起こすことがあることため、葉酸補給はB12欠乏症の診断を遅らせる危険性があり、このことによって不可逆的な神経損傷が引き起こされることもある。したがって、葉酸補給剤にはビタミンB12を同時に補給できるビタミンB12補給剤が含まれている場合もある。軽度の葉酸不足は、動脈疾患、認知症およびアルツハイマー病の発症リスクと関連のあるアミノ酸ホモシステインの血中濃度を上昇させる。したがって、食事補給によって高齢者の認知機能が改善されるかどうかについて関心がもたれている。しかし、葉酸とビタミンB12の併用補給による見かけの利益は、ビタミンB12の単独効果で「補正する」必要がある。そのため、ビタミンB12と認知機能に関する別のコクラン・レビューが発表されている。

目的

高齢の健常人または認知症の人を対象に、認知障害を予防、またはその進行を抑える目的で、ビタミンB12併用または非併用で葉酸の補給効果を検討する。

検索戦略

2007年10月10日、以下の用語を用いて、Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group's Specialized Registerを検索して試験を同定した:folic acid(葉酸)、folate(葉酸塩)、vitamin B9(ビタミンB9)、leucovorin(ロイコボリン)、methyltetrahydrofolate(メチルテトラヒドロ葉酸)、vitamin B12(ビタミンB12)、cobalamin(コバラミン)、cyanocobalamin(シアノコバラミン)。このRegisterには、主要なすべての医療データベースおよび多数の進行中の試験のデータベースから得られた参考文献が含まれる。また、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、PsychINFOおよびLILACSについても、高齢の健常人を対象としたビタミンB12併用または非併用の葉酸に関する試験について検索した(2003年~2007年)。

選択基準

高齢の健常人または何らかの認知症あるいは認知障害のある人を対象に、ビタミンB12併用または非併用の葉酸の補給とプラセボを比較したすべての二重盲検プラセボ対照ランダム化試験。

データ収集と分析

レビューアが独自に選択基準を適用し、試験の質について評価した。レビューア1名がデータを抽出し、分析した。プラセボと介入療法との比較では、加重平均差および標準化平均差またはオッズ比を推定した。

主な結果

8件のランダム化比較試験が本レビューの選択基準に適合した。4件の試験は高齢の健常人が登録されており、4件の試験は葉酸欠乏症と診断または診断されていない軽度から中等度の認知障害または認知症の参加者が組み入れられていた。サンプルの選択、アウトカム、試験期間、投与量に異質性がみられたため、データを統合することはできなかった。2件の研究は葉酸とビタミンB12を併用していた。任意に抽出した高齢の健常人の認知機能および気分に対するビタミンB12併用または非併用による葉酸補給の利益について十分なエビデンスは存在しない。しかし、高い血中ホモシステイン濃度を有する高齢健常人の特定の群を含めた1件の試験では、3年間にわたる葉酸800mcg/日の補給により、全体的機能(WMD 0.05、95%CI 0.004~0.096、P=0.033)、記憶(WMD 0.14、95%CI 0.04~0.24、P=0.006)および情報処理速度(WMD 0.09、95%CI 0.02~0.16、P=0.016)に有意な利益がみられた。4件の試験には認知障害の人が含まれていた。アルツハイマー病の人を登録していた1件のパイロット試験では、葉酸1mg/日の用量でコリンエステラーゼ阻害薬に対する総合的な反応が有意に改善されており(オッズ比:4.06,95%CI 1.22~13.53; P=0.02)、手段的ADL(Instrumental Activities of Daily Living)およびSocial Behavior subscale of the Nurse's Observation Scale for Geriatric Patientsのスコアも有意に改善されていた(WMD 4.01、95%CI 0.50~7.52、P=0.02)。認知障害の人を含めたその他の試験では、認知機能の指標に対するビタミンB12併用または非併用での葉酸の利益はみられなかった。葉酸とビタミンB12の併用は血清中ホモシステイン濃度の低下に有効であった(WMD -5.90、95%CI -8.43~-3.37、P<0.00001)。葉酸は忍容性に優れ、有害作用は報告されていなかった。

著者の結論

実施されている研究の数が少なかったため、任意に抽出された高齢健常人または認知障害のある人の認知機能に対してビタミンB12併用または非併用での葉酸に有益な作用があるという一貫した根拠は得られなかった。ある予備試験では、葉酸とアルツハイマー病の人のコリンエステラーゼ阻害薬に対する反応の改善との関連があった。別の試験では、長期的摂取によって高い血中ホモシステイン濃度を有する高齢健常人の認知機能が改善されると考えられた。この重要な課題に関するさらなる研究が必要である。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2009.2.20

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

No evidence that folic acid with or without vitamin B12 improves cognitive function of unselected elderly people with or without dementia. Long-term supplementation may benefit cognitive function of healthy older people with high homocysteine levels

In the economically developed world, folate deficiency is one of the commonest vitamin deficiencies. Several reports suggest a higher prevalence of various psychiatric disorders in elderly people with folate deficiency. There is interest in whether dietary supplements of folic acid (an artificial chemical analogue of naturally occurring folates) can improve cognitive function of people at risk of cognitive decline associated with ageing or dementia, whether by affecting homocysteine metabolism or through other mechanisms. Eight trials met the criteria for inclusion. It was not possible to pool the data because the trials studied different populations, tested folic acid in different doses, and used different outcome measures. There were two trials of folic acid in conjunction with B12. The analysis showed significant benefit of folic acid over placebo in some measures of cognition in a long-term trial recruiting elderly people with high homocysteine levels from a general population. In one pilot trial, 1 mg/day of folic acid was associated with significant improvement in behavioural response to cholinesterase inhibitors in people with Alzheimer's disease.

Ringkasan bahasa mudah

Tiada bukti asid folik bersama ataupun tanpa vitamin B12 dapat meningkatkan fungsi kognitif golongan tua yang tidak dipilih yang mempunyai ataupun tidak mempunyai demensia. Suplemen jangka panjang mungkin memberi manfaat ke atas fungsi kognitif golongan tua sihat yang mempunyai aras homosistin (homocysteine) yang tinggi.

Dalam dunia berekonomi maju, kekurangan folat merupakan salah satu kekurangan vitamin yang lazim. Beberapa laporan mencadangkan prevalen yang lebih tinggi bagi pelbagai gangguan psikiatri dalam golongan orang tua yang kekurangan folat. Terdapat minat dalam menentukan samada suplemen diet asid folik (sejenis analog kimia tiruan folat semulajadi) dapat meningkatkan fungsi kognitif golongan berisiko untuk mendapat penurunan kognitif yang berkait dengan penuaan ataupun demensia, samada melalui penjejasan ke atas metabolisme homosistin (homocysteine) atau melalui mekanisme lain. Lapan kajian telah memenuhi kriteria kemasukan. Penyatuan data tidak dapat dilakukan kerana kajian-kajian tersebut telah menggunakan populasi yang berbeza, menguji asid folik dalam dos yang berbeza, dan menggunakan ukuran hasil kajian yang berbeza. Terdapat dua kajian asid folik bersama B12. Analisis menunjukkan manfaat signifikan asid folik berbanding plasebo dalam beberapa aspek kognitif dalam kajian jangka panjang yang melibatkan golongan tua yang mempunyai aras homosistin yang tinggi daripada populasi umum. Dalam satu kajian perintis, asid folik sebanyak 1mg/sehari didapati berkait dengan peningkatan signifikan dalam respon perlakuan kepada perencat kolinesterase dalam pesakit Alzheimer.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Noor Salwah S Omar (Universiti Sains Malaysia). Disunting oleh Tan May Loong (Penang Medical College). Untuk sebarang pertanyaan mengenai terjemahan ini sila hubungi salwah@usm.my.

Ancillary