Catechol-O-methyltransferase inhibitors versus active comparators for levodopa-induced complications in Parkinson's disease

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

As Parkinson's disease progresses the control of the symptoms often requires the addition of other drugs to levodopa. The principle aim of COMT inhibitor therapy is to increase the duration of effect of the levodopa dose and thus reduce the time patients spend in the relatively immobile 'off' phase.

Objectives

To compare the efficacy and safety of adjuvant COMT inhibitor therapy versus active comparators in patients with Parkinson's disease, already established on levodopa and suffering from motor complications.

Search methods

Electronic searches of the Cochrane Controlled Trials Register (The Cochrane Library Issue 1, 2003), MEDLINE (1966-2003), EMBASE (1974-2003), were conducted. Grey literature was hand searched and the reference lists of identified studies and reviews examined. The manufacturers of COMT inhibitors were contacted.

Selection criteria

Randomised controlled trials of adjuvant COMT inhibitor therapy versus an active comparator in patients with a clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease and long-term complications of levodopa therapy.

Data collection and analysis

Data was abstracted independently by the authors and differences settled by discussion. The outcome measures used included Parkinson's disease rating scales, levodopa dosage, 'off' time measurements and the frequency of withdrawals and adverse events.

Main results

Two trials were found that examined the efficacy of a COMT inhibitor against an active comparator (n = 349). Koller 1998 compared the efficacy of tolcapone versus pergolide (n = 203) over 12 weeks and TSG 1999 compared the efficacy of tolcapone versus bromocriptine (n = 146) over 8 weeks. No trials were found that compared entacapone with active comparators.

Tolcapone produced similar benefits to bromocriptine in 'off' time reduction, motor impairment and disability ratings over three months of therapy. Tolcapone produced a greater reduction in levodopa dosage than bromocriptine. Tolcapone produced similar benefits to pergolide in levodopa dose reduction, motor impairment and disability ratings, and in generic health-related quality of life scales over the first two months of therapy. Tolcapone produced a greater improvement in the disease-specific quality of life scale PDQ-39 than pergolide. Nausea, constipation and orthostatic complaints were greater with agonist therapy, but otherwise the frequency of adverse events and withdrawals from treatment were similar with the two classes of adjuvant medication. One patient had significantly elevated liver enzymes whilst on tolcapone, but otherwise the frequency of adverse events and withdrawals from treatment were similar.

Authors' conclusions

The two trials comparing tolcapone with the dopamine agonists bromocriptine and pergolide were underpowered to detect clinically relevant differences between them. This is based on medium-term evidence. No evidence was found comparing entacapone with active comparators. Further larger and longer-term trials are required to compare tolcapone with entacapone and COMT inhibitor therapy with alternative adjuvant classes of drug in later Parkinson's disease such as dopamine agonists and monoamine oxidase inhibitors.

Resumen

Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa versus comparadores activos para las complicaciones inducidas por levodopa en la enfermedad de Parkinson

Antecedentes

A medida que la enfermedad de Parkinson progresa, el control de los síntomas a menudo requiere del añadido de otros fármacos a la levodopa. El principal objetivo del tratamiento con inhibidores de la COMT es aumentar la duración del efecto de la dosis de levodopa, y por lo tanto, disminuir el tiempo que los pacientes permanecen en la fase "off" de inmovilidad relativa.

Objetivos

Comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento adyuvante con inhibidores de la COMT versus comparadores activos en pacientes con enfermedad de Parkinson, que ya reciben levodopa de forma establecida y padecen complicaciones motoras.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register, CENTRAL) (La Cochrane Library Número uno, 2003), MEDLINE (1966-2003) y EMBASE (1974-2003). Se realizaron búsquedas manuales en la literatura gris y se examinaron listas de referencia de estudios y revisiones identificados. Se contactó con los fabricantes de inhibidores de la COMT.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios del tratamiento adyuvante con un inhibidor de la COMT versus un comparador activo en pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson idiopática y complicaciones del tratamiento con levodopa a largo plazo.

Obtención y análisis de los datos

Los autores extrajeron la información de forma independiente y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Las medidas de resultado utilizadas incluyeron escalas de calificación de la enfermedad de Parkinson, dosificación de la levodopa, medición del tiempo "off" y frecuencia de retiros y de efectos adversos.

Resultados principales

Se encontraron dos ensayos que examinaban la eficacia de un inhibidor de la COMT versus un comparador activo (n = 349). Koller 1998 comparó la eficacia de tolcapone versus pergolida (n = 203) después de 12 semanas y TSG 1999 comparó la eficacia de tolcapone versus bromocriptina (n = 146) después de ocho semanas. No se encontró ningún ensayo que comparara entacapone con comparadores activos.

El tolcapone produjo beneficios similares a la bromocriptina en cuanto a la disminución del tiempo "off", la dificultad motora y las calificaciones de discapacidad durante un período de tres meses de tratamiento. El tolcapone produjo una mayor disminución en la dosificación de levodopa que la bromocriptina. El tolcapone produjo beneficios similares a la pergolida en cuanto a la disminución de la dosis de levodopa, la dificultad motora y las calificaciones de discapacidad y en las escalas de calidad de vida relacionadas con la salud general durante los dos primeros meses de tratamiento. El tolcapone produjo una mejoría más importante en la escala PDQ-39 de calidad de vida específica de la enfermedad, con relación a la pergolida. Los síntomas como náuseas, constipación y síntomas ortostáticos fueron mayores con el tratamiento con un agonista pero, por otra parte, la frecuencia de los efectos adversos y los retiros del tratamiento fueron similares con las dos clases de fármacos adyuvantes. Un paciente tuvo una elevación significativa de las enzimas hepáticas mientras recibía tolcapone pero, por otra parte, la frecuencia de los efectos adversos y los retiros del tratamiento fueron similares.

Conclusiones de los autores

Los dos ensayos que comparaban el tolcapone con los agonistas dopaminérgicos, bromocriptina y pergolida, carecieron de poder suficiente para detectar diferencias clínicamente importantes entre ellos. Esto se basa en pruebas a medio plazo. No se encontraron pruebas que comparara entacapone con comparadores activos. Se requieren ensayos adicionales más amplios y a más largo plazo que comparen al tolcapone con el entacapone, y el tratamiento con inhibidores de la COMT con clases de fármacos adyuvantes alternativos en la enfermedad de Parkinson avanzada tales como los agonistas dopaminérgicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa.

Plain language summary

Insufficient data are available on the benefits of the COMT inhibitor tolcapone compared with the dopamine agonists bromocriptine and pergolide in relieving the symptoms of later Parkinson's disease.

As Parkinson's disease progresses the control of the symptoms often requires the addition of other drugs to levodopa. The principle aim of COMT inhibitor therapy is to increase the duration of effect of each levodopa dose and thus reduce the time patients spend in the relatively immobile 'off' phase. However other drugs such as dopamine agonists can also be used at this stage of the disease. This review found that the COMT inhibitor tolcapone as an adjuvant to levodopa treatment had a similar level of benefits as two dopamine agonists, bromocriptine and pergolide. There was no significant difference in efficacy between the adjuvant tolcapone and adjuvant bromocriptine or pergolide in the medium-term. Tolcapone produced nausea less often than these agonists but there was some evidence of liver function abnormalities with tolcapone. Post-marketing surveillance identified three cases of fatal hepatic toxicity in patients treated with tolcapone. As a result, tolcapone has been withdrawn from some countries and severe restrictions on its use have been imposed in others.

No evidence was found comparing entacapone with other adjuvant drugs for Parkinson's disease.

Laički sažetak

Nema dovoljno dostupnih podataka o koristima inhibitora KOMT-a tolkapona u usporedbi s agonistima dopamina bromokriptinom i pergolidom u ublažavanju simptoma kasne Parkinsonove bolesti.

S napredovanjem Parkinsonove bolesti za kontrolu je simptoma uz levodopu često potreban dodatak drugih lijekova. Glavni cilj terapije inhibitorom katehol-o-metil transferaze (KOMT) je povećati trajanje učinka svake doze levodope i time smanjiti vrijeme koje pacijenti provedu u relativno nepokretnoj "off" fazi. Međutim, u ovom se stadiju bolesti također mogu koristiti i drugi lijekovi kao što su agonisti dopamina. Ovaj Cochrane sustavni pregled je pokazao da je inhibitor KOMT-a tolkapon kao dodatak liječenju levodopom imao sličnu razinu koristi kao dva agonista dopamina, bromokriptin i pergolid. U srednje dugom razdoblju nije bilo značajne razlike u djelotvornosti između dodavanja tolkapona i dodavanja bromokriptina ili pergolida. Tolkapon je rjeđe od ovih agonista uzrokovao mučninu, ali je uz tolkapon bilo pojedinih dokaza abnormalnosti funkcije jetre. Praćenje lijeka nakon stavljanja na tržište otkrilo je tri slučaja smrtonosne toksičnosti jetre u bolesnika liječenih tolkaponom. Kao rezultat toga, tolkapon je u nekim zemaljama povučen a u drugima su određena stroga ograničenja za njegovu primjenu.

Nisu pronađeni dokazi usporedbe entakapona s drugim lijekovima koji su dodatak liječenju kod Parkinsonove bolesti.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Katarina Vučić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Resumen en términos sencillos

No hay datos suficientes disponibles acerca de los beneficios del inhibidor de la COMT tolcapone comparado con los agonistas dopaminérgicos bromocriptina y pergolida en cuanto al alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson avanzada.

A medida que la enfermedad de Parkinson progresa, el control de los síntomas a menudo requiere del añadido de otros fármacos a la levodopa. El objetivo principal del tratamiento con un inhibidor de la COMT es aumentar la duración del efecto de cada dosis de levodopa y, por lo tanto, reducir el tiempo que los pacientes pasan en la fase "off" de inmovilidad relativa. Sin embargo, otros fármacos como los agonistas dopaminérgicos también pueden utilizarse en este estadio de la enfermedad. Esta revisión halló que el inhibidor de la COMT tolcapone como adyuvante del tratamiento con levodopa tuvo un nivel de beneficios similar al de dos agonistas dopaminérgicos, bromocriptina y pergolida. No hubo una diferencia significativa en cuanto a la eficacia entre tolcapone y bromocriptina o pergolida como adyuvantes a medio plazo. El tolcapone produjo náuseas con menos frecuencia que estos agonistas pero hubo alguna prueba de alteración de la función hepática con tolcapone. La vigilancia posterior a la comercialización identificó tres casos de toxicidad hepática fatales en pacientes tratados con tolcapone. Como resultado, el tolcapone se retiró de algunos países y en otros se impusieron restricciones severas en cuanto a su uso.

No se encontraron pruebas que comparara al entacapone con otros fármacos adyuvantes para la enfermedad de Parkinson.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.