Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhoea in adults

Plain language summary

Antibiotic therapy for Clostridium difficile-associated diarrhoea in adults

Background

Clostridium difficile (C. difficile) is a bacterium that can live harmlessly in the colon, but when an individual takes an antibiotic for another condition, the C. difficile can grow and replace most of the normal bacterial flora that live in the colon. This overgrowth causes C. difficile-associated diarrhoea (also known as C. difficile infection - CDI). The symptoms of CDI include diarrhoea, fever and pain. CDI may be only mild but in many cases is very serious and, if untreated, can be fatal. There are many proposed treatments for CDI, but the most common are withdrawing the antibiotic that caused the CDI and prescribing an antibiotic that kills the bacterium. Many antibiotics have been tested in clinical trials for effectiveness and this review studies the comparisons of these antibiotics. This review is an update of a previously published Cochrane review.

Methods

We searched the medical literature up to 26 January 2017. All randomised trials that compare two different antibiotics, or variations in dosing of a single antibiotic for treatment of CDI were included. Trials comparing antibiotic to placebo (e.g. a sugar pill) or no treatment were sought but, save for one poor quality placebo-controlled trial, none were found. Trials that compared antibiotics to a non-antibiotic treatment were not included.

Results

Twenty-two studies (total 3215 participants) were included. The majority of studies enrolled participants with mild to moderate CDI who could tolerate oral antibiotics. Sixteen of the included studies excluded participants with severe CDI and few participants with severe CDI were included in the other studies. Twelve different antibiotics were assessed. Most of the studies compared vancomycin or metronidazole with other antibiotics. One small study compared vancomycin to placebo (e.g. sugar pill). There were no other studies that compared antibiotic treatment to a placebo or a no treatment control group. Seventeen of the 22 included studies had quality issues. In four studies, vancomycin was found to be superior to metronidazole for achieving sustained symptomatic cure (defined as resolution of diarrhoea and no recurrence of CDI). We rated the quality of the evidence supporting this finding as moderate. A new antibiotic, fidaxomicin, was, in two large studies, found to be superior to vancomycin. The quality of the evidence supporting this finding was moderate. It should be noted that the differences in effectiveness between these antibiotics were not too great and that metronidazole is far less expensive than either vancomycin and fidaxomicin. A pooled analysis of two small studies suggests that teicoplanin may be more effective than vancomycin for achieving symptomatic cure. The quality of the evidence supporting this finding was very low. The quality of the evidence for the other seven antibiotics in this review was very poor because the studies were very small, and many patients dropped out of these studies before completion. One hundred and forty deaths were reported in the studies, all of which were attributed to participants preexisting health problems. The only side effects attributed to antibiotics were rare nausea and temporary elevation of liver enzymes. Recent cost data (July 2016) for a 10 day course of treatment shows that metronidazole 500 mg is the least expensive antibiotic with a cost of USD 13. Vancomycin 125 mg costs USD 1779 compared to fidaxomicin 200 mg at USD 3453.83 or more and teicoplanin at approximately USD 83.67.

Conclusion

No firm conclusions can be drawn regarding the effectiveness of antibiotic treatment in severe CDI as most studies excluded these patients. The lack of any 'no treatment' control studies does not allow for any conclusions regarding the need for antibiotic treatment in patients with mild CDI beyond withdrawal of the antibiotic that caused CDI. Nonetheless, moderate quality evidence suggests that vancomycin is superior to metronidazole and fidaxomicin is superior to vancomycin. The differences in effectiveness between these antibiotics were not too large and the advantage of metronidazole is its far lower cost compared to the other antibiotics. The quality of evidence for teicoplanin is very low. Larger studies are needed to determine if teicoplanin performs as well as the other antibiotics. A trial comparing the two cheapest antibiotics, metronidazole and teicoplanin would be of interest.

Résumé simplifié

L'antibiothérapie pour le traitement de la diarrhée associée à Clostridium difficile chez l'adulte

Contexte

Le Clostridium difficile (C. difficile) est une bactérie qui peut vivre de manière inoffensive dans le côlon, mais lorsqu'un individu prend un antibiotique pour une autre affection, le C. difficile peut se développer et remplacer la majorité de la flore bactérienne normale qui vit dans le côlon. Ce développement excessif provoque des diarrhées associées au C. difficile (également connue sous le nom d'infection à C. difficile- ICD). Les symptômes d'une ICD comprennent des diarrhées, de la fièvre et des douleurs. Les ICD peuvent être bénignes, mais dans de nombreux cas elles sont très graves et peuvent être mortelles si elles ne sont pas traitées. Il existe de nombreuses possibilités de traitement pour les ICD, mais les plus fréquentes sont la suppression de l'antibiotique qui a causé l'ICD et la prescription d'un antibiotique pour tuer la bactérie. L'efficacité de nombreux antibiotiques a été testée dans des essais cliniques et cette revue examine les comparaisons de ces antibiotiques. Cette revue est une mise à jour d'une revue Cochrane publiée précédemment.

Méthodes

Nous avons effectué des recherches dans la littérature médicale jusqu'au 26 janvier 2017. Tous les essais randomisés comparant deux antibiotiques différents, ou des variations de dosage d'un même antibiotique pour le traitement des ICD ont été inclus. Les essais comparant les antibiotiques à un placebo (par exemple, un comprimé de sucre) ou à l'absence de traitement ont été recherchés mais, à l'exception d'un essai contrôlé contre placebo de mauvaise qualité, aucun n'a été trouvé. Les essais qui comparaient les antibiotiques à un traitement sans antibiotiques n'ont pas été inclus.

Résultats

Vingt-deux études (3215 patients au total) ont été incluses. La majorité des études recrutaient des patients atteints d'ICD légères à modérées qui pouvaient tolérer la prise d'antibiotiques par voie orale. Seize des études incluses excluaient les participants souffrant de graves ICD et peu de participants souffrant de graves ICD ont été inclus dans les autres études. Douze antibiotiques différents ont été évalués. La plupart des études comparaient la vancomycine ou le métronidazole à d'autres antibiotiques. Une petite étude comparait la vancomycine à un placebo (comprimé de sucre). Il n'y avait pas d'autres études comparant un traitement antibiotique à un placebo ou à un groupe témoin non traité. Dix-sept des vingt-deux études incluses présentaient des problèmes de qualité. Dans quatre études, la vancomycine s'est avérée supérieure au métronidazole pour obtenir une guérison symptomatique durable (définie comme la résolution des diarrhées et l'absence de récidive de l'ICD). Nous avons évalué la qualité des preuves étayant ce résultat comme étant modérée. Un nouvel antibiotique, la fidaxomicine, s'est avéré supérieur à la vancomycine dans deux études à grande échelle. La qualité des preuves étayant ce résultat était modérée. Il convient de noter que les différences d'efficacité entre ces antibiotiques n'étaient pas très grandes et que le métronidazole est beaucoup moins cher que la vancomycine et la fidaxomicine. Une analyse combinée de deux petites études suggère que la teicoplanine pourrait être plus efficace que la vancomycine pour obtenir une guérison symptomatique. La qualité des preuves étayant ce résultat était très faible. La qualité des preuves concernant les sept autres antibiotiques de cette revue était médiocre, car les études étaient de très petite taille, et de nombreux patients ont abandonné ces études avant la fin. Les études ont rapporté 140 décès, qui ont tous été attribués à des problèmes de santé préexistants des patients. Les seuls effets secondaires attribués aux antibiotiques étaient de rares nausées et une élévation temporaire des enzymes hépatiques. Les données récentes (juillet 2016) relatives aux coûts d'un traitement de 10 jours montrent que le métronidazole 500 mg est le moins cher des antibiotiques avec un coût de 13 dollars US. Le coût du traitement par vancomycine 125 mg est de 1779 dollars US, par rapport à 3453,83 dollars US ou plus pour la fidaxomicine 200 mg et à environ 83,67 dollars US pour la teicoplanine.

Conclusion

Aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant l'efficacité du traitement antibiotique des graves ICD car la plupart des études excluaient ces patients. L'absence de toute étude incluant un témoin « non traité » ne permet pas de tirer de conclusion concernant la nécessité d'un traitement antibiotique chez les patients présentant une légère ICD en plus de l'arrêt de l'antibiotique ayant causé l'ICD. Néanmoins, des preuves de qualité modérée suggèrent que la vancomycine est supérieure au métronidazole et que la fidaxomicine est supérieure à la vancomycine. Les différences d'efficacité entre ces antibiotiques n'étaient pas très grandes, et l'avantage du métronidazole est son coût beaucoup plus faible comparé à celui des autres antibiotiques. La qualité des preuves concernant la teicoplanine est très faible. Des études de plus grandes tailles sont nécessaires pour déterminer si la teicoplanine est aussi efficace que les autres antibiotiques. Un essai comparant les deux antibiotiques les moins chers, le métronidazole et la teicoplanine, présenterait un intérêt.

Notes de traduction

Traduction réalisée par Sophie Fleurdépine et révisée par Cochrane France

淺顯易懂的口語結論

與難治梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile）相關之成人腹瀉抗生素治療

背景

難治梭狀芽胞桿菌(Clostridium difficile,C. difficile)為一能無害生長於結腸中的細菌，但當服用抗生素或其他情形下，C. difficile有可能會生長並取代其他原生存在結腸的正常菌叢。這樣的過度生長導至C. difficile相關的腹瀉(也稱作C. difficile感染-CDI)。CDI的症狀包含腹瀉、發燒、絞痛。CDI嚴重程度可能僅有輕微，但經常會非常嚴重，若未經治療，可能致命。有許多建議治療CDI的療法，但最常見的是停用造成CDI的抗生素和開立能殺死這種細菌的抗生素。許多抗生素已經在臨床試驗中進行有效性測試，本文獻回顧研究這些抗生素間的比較。本篇係更新先前已發表過之文獻回顧。

方法

我們搜尋至2017年1月26日發表的研究。納入針對治療CDI、比對2種不同抗生素、或是單一抗生素之不同劑量比較的隨機對照試驗。尋求比較抗生素與安慰劑（例如：糖錠）或不給予治療的試驗，但沒有發現相關試驗，保留一個品質較差的安慰劑對照試驗。不納入比較抗生素治療及非抗生素治療的試驗。

結果

納入共3215位參與者的22個研究。大多數研究納入了輕度至中度CDI的受試者，其可能對口服抗生素有耐受性。16個納入的研究排除了患有嚴重CDI的受試者，其他研究則納入少數患有嚴重CDI的受試者。共評估了22種不同的抗生素。大多的研究將vancomycin或metronidazole比較其他抗生素。一個小型研究比較vancomycin與安慰劑(例如：糖錠)。沒有其他比較抗生素和安慰劑或不介入治療控制組比較的研究。22個納入研究中17個有品質的議題。4個研究中，發現vancomycin比metronidazole更能達到持續性的症狀治癒效益(定義為腹瀉治癒且沒有CDI復發)。我們將支持此一結果的證據品質評為中等。在兩個大型研究中，一個新的抗生素─fidaxomicin被認為優於vancomycin。支持此一結果的證據品質中等。應該注意的是，這些抗生素間的效益並無太大的差異，且metronidazole遠遠比vancomycin和fidaxomicin便宜許多。結合2個小型的研究發現，針對症狀治癒，teicoplanin可能比vancomycin來的更有效。支持此一結果的證據品質非常低。由於樣本數小，及許多病人在完成試驗前退出，此篇文獻回顧其他7個抗生素的證據品質非常低。此研究報告了140件死亡數，全歸因於受試者原先的健康問題。抗生素所導致的唯一副作用為噁心及短暫的肝酵素升高。近期(2016年7月)針對10天療程的成本數據顯示，500毫克的metronidazole為最便宜的抗生素，成本13美元。與125毫克的vancomycin要價1779美元，和要價3453.83美元甚至更貴的200毫克fidaxomicin，及價格大約為83.67美元的teicoplanin相比。

結論

由於大多研究排除患有嚴重CDI的病人，因此沒有確鑿的結論關於抗生素的效用於嚴重CDI的病人。因缺乏任何'無治療'對照研究，不允許任何關於在停用導致CDI抗生素的的輕微患有CDI病人中，是否需要使用抗生素的結論。儘管如此，中等品質證據指出，vancomycin優於metronidazole和fidaxomicin，又優於vancomycin。這些抗生素間的效益差別不大，且metronidazole的優點為其價格大幅便宜於其他抗生素。關於teicoplanin的證據品質非常低。需有更多的大型試驗以證實是否teicoplanin的效果和其他抗生素相同。若有比較兩個便宜抗生素─metronidazole及teicoplanin的試驗，將會令人感興趣。

譯註

本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
聯絡E-mail：cochranetaiwan@tmu.edu.tw