Intervention Review

Early intervention for psychosis

  1. Max Marshall1,*,
  2. John Rathbone2

Editorial Group: Cochrane Schizophrenia Group

Published Online: 15 JUN 2011

Assessed as up-to-date: 3 JUN 2009

DOI: 10.1002/14651858.CD004718.pub3


How to Cite

Marshall M, Rathbone J. Early intervention for psychosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD004718. DOI: 10.1002/14651858.CD004718.pub3.

Author Information

  1. 1

    The Lantern Centre, University of Manchester, Preston., Lancashire, UK

  2. 2

    The University of Sheffield, HEDS, ScHARR, Sheffield, UK

*Max Marshall, University of Manchester, The Lantern Centre, Vicarage Lane, Of Watling Street Road, Fulwood, Preston., Lancashire, UK. max.marshall@manchester.ac.uk. max.marshall@lancashirecare.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 15 JUN 2011

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Abstract

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Background

Proponents of early intervention have argued that outcomes might be improved if more therapeutic efforts were focused on the early stages of schizophrenia or on people with prodromal symptoms. Early intervention in schizophrenia has two elements that are distinct from standard care: early detection, and phase-specific treatment (phase-specific treatment is a psychological, social or physical treatment developed, or modified, specifically for use with people at an early stage of the illness).

Early detection and phase-specific treatment may both be offered as supplements to standard care, or may be provided through a specialised early intervention team. Early intervention is now well established as a therapeutic approach in America, Europe and Australasia.

Objectives

To evaluate the effects of: (a) early detection; (b) phase-specific treatments; and (c) specialised early intervention teams in the treatment of people with prodromal symptoms or first-episode psychosis.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (March 2009), inspected reference lists of all identified trials and reviews and contacted experts in the field.

Selection criteria

We included all randomised controlled trials (RCTs) designed to prevent progression to psychosis in people showing prodromal symptoms, or to improve outcome for people with first-episode psychosis. Eligible interventions, alone and in combination, included: early detection, phase-specific treatments, and care from specialised early intervention teams. We accepted cluster-randomised trials but excluded non-randomised trials.

Data collection and analysis

We reliably selected studies, quality rated them and extracted data. For dichotomous data, we estimated relative risks (RR), with the 95% confidence intervals (CI). Where possible, we calculated the number needed to treat/harm statistic (NNT/H) and used intention-to-treat analysis (ITT).

Main results

Studies were diverse, mostly small, undertaken by pioneering researchers and with many methodological limitations (18 RCTs, total n=1808). Mostly, meta-analyses were inappropriate. For the six studies addressing prevention of psychosis for people with prodromal symptoms, olanzapine seemed of little benefit (n=60, 1 RCT, RR conversion to psychosis 0.58 CI 0.3 to 1.2), and cognitive behavioural therapy (CBT) equally so (n=60, 1 RCT, RR conversion to psychosis 0.50 CI 0.2 to 1.7). A risperidone plus CBT plus specialised team did have benefit over specialist team alone at six months (n=59, 1 RCT, RR conversion to psychosis 0.27 CI 0.1 to 0.9, NNT 4 CI 2 to 20), but this was not seen by 12 months (n=59, 1 RCT, RR 0.54 CI 0.2 to 1.3). Omega 3 fatty acids (EPA) had advantage over placebo (n=76, 1 RCT, RR transition to psychosis 0.13 CI 0.02 to 1.0, NNT 6 CI 5 to 96). We know of no replications of this finding.

The remaining trials aimed to improve outcome in first-episode psychosis. Phase-specific CBT for suicidality seemed to have little effect, but the single study was small (n=56, 1 RCT, RR suicide 0.81 CI 0.05 to 12.26). Family therapy plus a specialised team in the Netherlands did not clearly affect relapse (n=76, RR 1.05 CI 0.4 to 3.0), but without the specialised team in China it may (n=83, 1 RCT, RR admitted to hospital 0.28 CI 0.1 to 0.6, NNT 3 CI 2 to 6). The largest and highest quality study compared specialised team with standard care. Leaving the study early was reduced (n=547, 1 RCT, RR 0.59 CI 0.4 to 0.8, NNT 9 CI 6 to 18) and compliance with treatment improved (n=507, RR stopped treatment 0.20 CI 0.1 to 0.4, NNT 9 CI 8 to 12). The mean number of days spent in hospital at one year were not significantly different (n=507, WMD, -1.39 CI -2.8 to 0.1), neither were data for 'Not hospitalised' by five years (n=547, RR 1.05 CI 0.90 to 1.2). There were no significant differences in numbers 'not living independently' by one year (n=507, RR 0.55 CI 0.3 to 1.2). At five years significantly fewer participants in the treatment group were 'not living independently' (n=547, RR 0.42 CI 0.21 to 0.8, NNT 19 CI 14 to 62). When phase-specific treatment (CBT) was compared with befriending no significant differences emerged in the number of participants being hospitalised over the 12 months (n=62, 1 RCT, RR 1.08 CI 0.59 to 1.99).

Phase-specific treatment E-EPA oils suggested no benefit (n=80, 1 RCT, RR no response 0.90 CI 0.6 to 1.4) as did phase-specific treatment brief intervention (n=106, 1 RCT, RR admission 0.86 CI 0.4 to 1.7). Phase-specific ACE found no benefit but participants given vocational intervention were more likely to be employed (n=41, 1 RCT, RR 0.39 CI 0.21 to 0.7, NNT 2 CI 2 to 4). Phase-specific cannabis and psychosis therapy did not show benefit (n=47, RR cannabis use 1.30 CI 0.8 to 2.2) and crisis assessment did not reduce hospitalisation (n=98, RR 0.85 CI 0.6 to 1.3). Weight was unaffected by early behavioural intervention.

Authors' conclusions

There is emerging, but as yet inconclusive evidence, to suggest that people in the prodrome of psychosis can be helped by some interventions. There is some support for specialised early intervention services, but further trials would be desirable, and there is a question of whether gains are maintained. There is some support for phase-specific treatment focused on employment and family therapy, but again, this needs replicating with larger and longer trials.

 

Plain language summary

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Early Intervention for psychosis

Schizophrenia typically begins in young adulthood and may lead to disability that lasts a lifetime. The onset of psychosis is usually preceded by a period of non-psychotic symptoms, known as prodromal symptoms. The symptoms of full-blown schizophrenia include hallucinations, delusions, disordered thinking and emotional withdrawal. There is some evidence that a delay in receiving adequate treatment reduces the chances or the extent of recovery.

In broad terms, early intervention has two objectives: the first is to prevent the onset of schizophrenia in people with prodromal symptoms; the second is to provide effective treatment to people in the early stages of schizophrenia, with the goal of reducing the ultimate severity of the illness. Early intervention services are now widespread in America, Europe and Australia.

We sought to review all trials that involved early intervention for people with prodromal symptoms, or a first episode of psychosis. We identified 18 studies, most were underpowered and at present we have insufficient data to draw any definitive conclusions, although further trials are expected.

 

Resumen

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Antecedentes

Intervención temprana para la psicosis

Los partidarios de la intervención temprana han alegado que los resultados pueden mejorar si se orientaran más esfuerzos terapéuticos a los estadios iniciales de la esquizofrenia o a los pacientes con síntomas prodrómicos. La intervención temprana en la esquizofrenia tiene dos elementos que la diferencian de la atención estándar: la detección temprana y el tratamiento específico de fases (el tratamiento específico de fases es un tratamiento psicológico, social o físico desarrollado, o modificado, específicamente para usar en pacientes en un estadio inicial de la enfermedad).

La detección temprana y el tratamiento específico de fases pueden ofrecerse como complementos de la atención estándar, o pueden proporcionarse por medio de un equipo especializado de intervención temprana. La intervención temprana ahora está bien establecida como enfoque terapéutico en Estados Unidos, Europa y Australasia.

Objetivos

Evaluar los efectos de: (a) la detección temprana; (b) los tratamientos específicos de fases; y (c) los equipos especializados de intervención temprana para el tratamiento de personas con síntomas prodrómicos o un primer episodio de psicosis.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Esquizofrenia (Cochrane Schizophrenia Group) (marzo de 2009), se examinaron las listas de referencias de todas las revisiones y ensayos identificados, y se estableció contacto con expertos en el campo.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) diseñados para prevenir la evolución a la psicosis en personas que presentan síntomas prodrómicos o para mejorar el resultado en los pacientes con un primer episodio de psicosis. Las intervenciones elegibles, solas y en combinación, incluyeron: detección temprana, tratamientos específicos de fases y atención de equipos especializados de intervención temprana. Se aceptaron ensayos aleatorios con asignación de grupos, pero se excluyeron los ensayos no aleatorios.

Obtención y análisis de los datos

Se seleccionaron los estudios, se evaluó su calidad y se extrajeron los datos de manera fiable. Para los datos dicotómicos, se estimaron los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Cuando fue posible se calculó el número necesario a tratar/número necesario para dañar (NNT/NND) y se utilizó el análisis del tipo intención de tratar.

Resultados principales

Los estudios fueron realizados por investigadores pioneros, fueron diversos, principalmente pequeños, y presentaron muchas limitaciones metodológicas (18 ECA, n total = 1808). En general, los metanálisis no fueron adecuados. Para los seis estudios que abordaron la prevención de la psicosis en los pacientes con síntomas prodrómicos, se observaron pocos beneficios relacionados con la olanzapina (n = 60, un ECA, RR de conversión a psicosis 0,58; IC: 0,3 a 1,2), al igual que la terapia cognitivoconductual (TCC) (n = 60, un ECA, RR de conversión a psicosis 0,50; IC: 0,2 a 1,7). Se observó un beneficio con la risperidona más TCC más el equipo especializado en comparación con el equipo especializado solo a los seis meses (n = 59, un ECA, RR de conversión a psicosis 0,27; IC: 0,1 a 0,9; NNT 4; IC: 2 a 20), pero este beneficio no se observó a los 12 meses (n = 59, un ECA, RR 0,54; IC: 0,2 a 1,3). Los ácidos grasos omega 3 (EPA) fueron más eficaces que el placebo (n = 76, un ECA, RR de transición a psicosis 0,13; IC: 0,02 a 1,0; NNT 6; IC: 5 a 96). No se conoce ninguna duplicación de este hallazgo.

Los ensayos restantes se dirigieron a mejorar el resultado en el primer episodio de psicosis. La TCC específica de fases para la tendencia suicida pareció tener poco efecto, pero el único estudio realizado fue pequeño (n = 56, un ECA, RR para el suicidio 0,81; IC: 0,05 a 12,26). La terapia familiar más un equipo especializado de los Países Bajos no afectó claramente la recurrencia (n = 76; RR 1,05; IC: 0,4 a 3,0), aunque, sin el equipo especializado en China, posiblemente haya producido un efecto (n = 83, un ECA, RR para ingresos al hospital 0,28; IC: 0,1 a 0,6; NNT 3; IC: 2 a 6). El estudio de mejor calidad y mayor tamaño comparó el equipo especializado con atención estándar. La tasa de abandonos tempranos del estudio se redujo (n = 547, un ECA, RR 0,59; IC: 0,4 a 0,8; NNT 9; IC: 6 a 18) y aumentó el cumplimiento con el tratamiento (n = 507; RR para los abandonos del tratamiento 0,20; IC: 0,1 a 0,4; NNT 9; IC: 8 a 12). El número medio de días transcurridos en el hospital al año no fue significativamente diferente (n = 507; DMP −1,39; IC: −2,8 a 0,1), tampoco lo fueron los datos para los “participantes no hospitalizados” a los cinco años (n = 547; RR 1,05; IC: 0,90 a 1,2). No hubo diferencias significativas en el número de “participantes que no tienen una vida independiente” al año (n = 507; RR 0,55; IC 0,3 a 1,2). A los cinco años, un número significativamente menor de participantes del grupo de tratamiento “no vivían de forma independiente” (n = 547; RR 0,42; IC: 0,21 a 0,8; NNT 19; IC: 14 a 62). Cuando se comparó el tratamiento específico de fases (TCC) con ofrecimiento de amistad, no hubo diferencias significativas en el número de participantes hospitalizados a los 12 meses (n = 62, un ECA, RR 1,08; IC: 0,59 a 1,99).

El tratamiento específico de fases con aceites EEPA no sugirió beneficios (n = 80, un ECA, RR para participantes que no respondieron al tratamiento 0,90; IC: 0,6 a 1,4) al igual que la intervención breve del tratamiento específico de fases (n = 106, un ECA, RR para los ingresos 0,86; IC: 0,4 a 1,7). No se observaron beneficios con el tratamiento específico de fases con ECA, pero los participantes que recibieron intervención vocacional tuvieron más probabilidades de obtener un empleo (n = 41, un ECA, RR 0,39; IC: 0,21 a 0,7; NNT 2; IC: 2 a 4). El tratamiento específico de fases con cannabis y el tratamiento para la psicosis no mostraron beneficios (n = 47, RR para el cannabis 1,30; IC: 0,8 a 2,2) y la evaluación de crisis no redujo las hospitalizaciones (n = 98; CR 0,85; IC: 0,6 a 1,3). El peso no se vio afectado por la intervención conductual temprana.

Conclusiones de los autores

Hay pruebas nuevas, pero aún no concluyentes, para sugerir que las personas con síntomas prodrómicos de psicosis pueden beneficiarse de algunas intervenciones. Hay cierto apoyo para los servicios especializados de intervención temprana, pero se aconsejan ensayos adicionales, y hay dudas con respecto a si se mantienen los beneficios. Hay cierto apoyo para el tratamiento específico de fases centrado en el empleo y la terapia familiar pero, nuevamente, estos hallazgos deben repetirse en ensayos de mayor tamaño y duración.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé scientifique

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Intervention précoce dans le traitement de la psychose

Contexte

Les partisans de l'intervention précoce ont affirmé que les résultats pouvaient être améliorés si plus d'efforts thérapeutiques étaient déployés lors des premières phases de la schizophrénie, ou auprès des personnes présentant des symptômes avant-coureurs. Deux éléments distinguent l'intervention précoce des soins standards pour la schizophrénie : un diagnostic précoce et un traitement spécifique à la phase (le traitement spécifique à la phase est un traitement psychologique, social ou physique développé, ou modifié spécialement pour être utilisé sur des personnes étant aux premières phases de la maladie).

Le diagnostic précoce et le traitement spécifique à la phase peuvent tous deux être proposés sous forme de compléments aux soins standards, ou fournis par une équipe spécialisée en intervention précoce. L'intervention précoce est désormais bien établie comme approche thérapeutique aux États-Unis, en Europe et Australasie.

Objectifs

Évaluer les effets de : (a) diagnostic précoce ; (b) traitements spécifiques à la phase ; et (c) les équipes spécialisées en intervention précoce pour le traitement de personnes présentant des symptômes avant-coureurs ou un premier épisode de psychose.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur la schizophrénie (mars 2009), inspecté les listes bibliographiques de tous les essais identifiés et contacté les spécialistes de ce domaine.

Critères de sélection

Ont été inclus tous les essais contrôlés randomisés (ECR) destinés à empêcher la progression vers la psychose pour les personnes présentant des symptômes avant-coureurs, ou à améliorer le résultat pour les personnes connaissant un premier épisode de psychose. Les interventions éligibles, seules ou combinées, comprenaient : le diagnostic précoce, les traitements spécifiques à la phase et les soins dispensés par des équipes spécialisées en intervention précoce. Les essais randomisés en grappes ont été acceptés, mais les essais non randomisés exclus.

Recueil et analyse des données

De manière fiable, nous avons sélectionné les études, évalué leur qualité et extrait leurs données. Pour les données dichotomiques, les risques relatifs (RR) ont été calculés, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Dans la mesure du possible, nous avons calculé le nombre de sujets à traiter (NST)/nombre nécessaire pour nuire (NNN) et utilisé l'analyse en intention de traiter (ITT).

Résultats principaux

Les études étaient variées, de petite envergure pour la plupart, menées par des chercheurs pionniers et très limitées sur le plan méthodologique (18 ECR, n total =1808). La plupart du temps, les méta-analyses n'étaient pas appropriées. Pour les six études portant sur la prévention de la psychose chez les personnes souffrant de symptômes avant-coureurs, l'olanzapine semblait avoir peu d'effet bénéfique (n=60, 1 ECR, RR conversion en psychose 0,58 IC entre 0,3 et 1,2), tout comme la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) (n=60, 1 ECR, RR conversion en psychose 0,50 IC entre 0,2 et 1,7). La rispéridone plus la TCC plus l'équipe spécialisée offraient un avantage réel par rapport à l'équipe seule à six mois (n=59, 1 ECR, RR conversion en psychose 0,27 IC entre 0,1 et 0,9, NST 4 IC entre 2 et 20), mais cet avantage n'était pas observé à 12 mois (n=59, 1 ECR, RR 0,54 IC entre 0,2 et 1,3). Les acides gras oméga-3 (EPA) étaient plus efficaces que le placebo (n=76, 1 ECR, RR transition vers la psychose 0,13 IC entre 0,02 et 1,0, NST 6 IC entre 5 et 96). À notre connaissance, ce résultat n'a pas été reproduit.

Les autres essais visaient à améliorer le résultat lors de la première phase de la psychose. Sur le plan de la suicidabilité, la TCC spécifique à la phase semblait produire un léger effet. Mais l'unique étude abordant ce point était de petite envergure (n=56, 1 ECR, RR suicide 0,81 IC entre 0,05 et 12,26). Aux Pays-Bas, la thérapie familiale associée à une équipe spécialisée n'avait pas d'incidence évidente sur la rechute (n=76, RR 1,05 IC entre 0,4 et 3,0), mais en Chine, sans l'équipe spécialisée, un effet était probable (n=83, 1 ECR, RR admis à l'hôpital 0,28 IC entre 0,1 et 0,6, NST 3 IC entre 2 et 6). L'étude la plus grande et de qualité supérieure comparaît l'équipe spécialisée avec les soins standards. Les départs prématurés de l'étude étaient moindres (n=547, 1 ECR, RR 0,59 IC entre 0,4 et 0,8, NST 9 IC entre 6 et 18) et l'observance du traitement accrue (n=507, RR interruption du traitement 0,20 IC entre 0,1 et 0,4, NST 9 IC entre 8 et 12). Le nombre moyen de jours passés à l'hôpital n'était pas significativement différent à un an (n=507, DMP, -1,39 IC entre -2,8 et 0,1), c'était également vrai à 5 ans pour les données relatives aux non hospitalisés (n=547, RR 1,05 IC entre 0,90 et 1,2). À un an, aucune différence significative n'était observée concernant le nombre de : ne vit pas de façon indépendante (n=507, RR 0,55 IC entre 0,3 et 1,2). À cinq ans dans le groupe de traitement, il y avait significativement moins de : ne vit pas de façon indépendante (n=547, RR 0,42 IC entre 0,21 et 0,8, NST 19 IC entre 14 et 62). Lorsque le traitement spécifique à la phase (TCC) était comparé à l'accompagnement, aucune différence significative n'apparaissait quant au nombre de participants hospitalisés sur les 12 mois (n=62, 1 ECR, RR 1,08 IC entre 0,59 et 1,99).

Le traitement spécifique à la phase d'huiles E-EPA (acide éthyle-eicosapentaénoïque) ne suggérait aucun avantage (n=80, 1 ECR, RR aucune réponse 0,90 IC entre 0,6 et 1,4), tout comme le traitement spécifique à la phase d'intervention de courte durée (n=106, 1 ECR, RR admission 0,86 IC entre 0,4 et 1,7). Le traitement spécifique à la phase ACE (Adherence-Coping-Education, soit adhésion-adaptation-éducation) ne procurait aucun avantage mais les participants bénéficiant d'une intervention professionnelle étaient plus susceptibles de trouver un emploi (n=41, 1 ECR, RR 0,39 IC entre 0,21 et 0,7, NST 2 IC entre 2 et 4). Le traitement spécifique à la phase de thérapie pour le cannabis et la psychose ne révélait aucun avantage (n=47, RR consommation de cannabis 1,30 IC entre 0,8 et 2,2) et l'évaluation de la crise ne réduisait pas l'hospitalisation (n=98, RR 0,85 IC entre 0,6 et 1,3). L'intervention comportementale précoce n'avait pas d'incidence sur le poids.

Conclusions des auteurs

Nous assistons à l'apparition de preuves, qui ne sont toutefois pas encore concluantes, suggérant que certaines interventions peuvent venir en aide aux personnes présentant les prodromes de la psychose. Certains résultats soutiennent les services d'intervention précoce spécialisés, mais d'autres essais seraient souhaitables. Se pose également la question du maintien des gains. D'autres résultats soutiennent le traitement spécifique à la phase axée sur l'emploi et la thérapie familiale, mais encore une fois, ces résultats doivent être reproduits dans le cadre d'essais de plus grande envergure et de plus longue durée.

 

Résumé simplifié

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Intervention précoce dans le traitement de la psychose

La schizophrénie se déclare généralement au début de l'âge adulte et peut entraîner une incapacité pour toute la vie. L'apparition de la psychose est habituellement précédée d'une période de symptômes non psychotiques, connus sous le nom de symptômes avant-coureurs. Les symptômes d'une schizophrénie manifeste comprennent les hallucinations, les délires, une désorganisation de la pensée et une absence de réactions émotives. Certaines preuves indiquent que le retard de traitement approprié réduit les chances ou l'ampleur de la guérison.

D'une manière générale, l'intervention précoce a deux objectifs : le premier consiste à empêcher l'apparition de la schizophrénie chez les personnes présentant des symptômes avant-coureurs ; le second à fournir un traitement efficace aux personnes étant aux premières phases de la schizophrénie, en réduisant la gravité finale de la maladie. Des nos jours, les services d'intervention précoce sont très répandus aux États-Unis, en Europe et en Australie.

Nous avons cherché à examiner tous les essais portant sur l'intervention précoce chez des personnes souffrant de symptômes avant-coureurs, ou présentant un premier épisode de psychose. Dix-huit études ont été identifiées. La plupart n'étaient pas assez puissantes et à l'heure actuelle, l'insuffisance de données ne permet pas de tirer de conclusions définitives. D'autres essais sont toutefois prévus.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

 

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Frühinterventionen bei Psychose

Schizophrenie setzt typischerweise im frühen Erwachsenenalter ein und kann zu einer lebenslangen Beeinträchtigung führen. Dem Beginn einer Psychose ist eine Phase vorgelagert, welche von nicht psychotischen Symptomen, den sogenannten Prodromalsymptomen, gekennzeichnet ist. Zu den Symptomen einer voll ausgeprägten Schizophrenie gehören Halluzinationen, Wahnvorstellungen, eine gestörte Denkstruktur und emotionaler Rückzug. Es gibt Belege dafür, dass die Verzögerung einer angemessenen Behandlung die Chancen bzw. das Ausmaß der Genesung einschränkt.

Generell verfolgt eine frühe Intervention zwei Ziele: Zum einen gilt es, dem Ausbruch einer Schizophrenie bei Menschen mit Prodromalsymptomen vorzubeugen, zum zweiten geht es darum, für Menschen in einem Frühstadium der Schizophrenie effektive Behandlungsmöglichkeiten bereitzustellen mit dem Ziel, den Schweregrad zu reduzieren, den die Krankheit letztendlich erreicht. Frühzeitige Maßnahmen werden inzwischen an vielen Stellen in Amerika, Europa und Australien angeboten.

Wir haben alle Studien begutachtet, die eine Frühintervention für Menschen mit Prodromalsymptomen oder einer ersten psychotischen Episode untersuchten. Wir fanden 18 Studien, wobei die meisten eine zu geringe Teststärke aufwiesen. Zum jetzigen Zeitpunkt reichen die Daten nicht aus, um definitive Schlussfolgerungen ziehen zu können, jedoch werden weitere Studien bereits erwartet.

Anmerkungen zur Übersetzung

Übersetzt von Cochrane Schweiz. www.swiss.cochrane.org