Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

The Cystic Fibrosis Foundation recommends both short-term and long-acting insulin therapy when cystic fibrosis-related diabetes has been diagnosed. Diagnosis is based on: an elevated fasting blood glucose level greater than 6.94 mmol/liter (125 mg/deciliter); or symptomatic diabetes for random glucose levels greater than 11.11 mmol/liter (200 mg/deciliter); or glycated hemoglobin levels of at least 6.5%.

Objectives

To establish the effectiveness of agents for managing diabetes in people with cystic fibrosis in relation to blood sugar levels, lung function and weight management.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register comprising references identified from comprehensive electronic database searches and handsearches of relevant journals and abstract books of conference proceedings. We also handsearched abstracts from pulmonary symposia and the North American Cystic Fibrosis Conferences.

Date of the most recent search of the Group's Cystic Fibrosis Trials Register: 22 July 2013.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing all methods of diabetes therapy in people with diagnosed cystic fibrosis-related diabetes.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted data and assessed the risk of bias in the included studies.

Main results

The searches identified 19 studies (28 references). Three studies (107 participants) are included: one comparing insulin with oral repaglinide and no medication (short-term single-center study of seven patients with cystic fibrosis-related diabetes and normal fasting glucose); one comparing insulin with oral repaglinide and placebo (long-term multi-center study with 81 patients, 61 of whom had cystic fibrosis-related diabetes); and one 12-week single-center study comparing the long-acting insulin, glargine to short-term neutral protamine Hagedorn insulin. The long-term trial of insulin and repaglinide demonstrated no significant difference between treatments. In the smaller study comparing insulin and oral repaglinide, there were two incidents of significant hypoglycemia in the insulin group compared to one in the repaglinide group; in the larger study there were five incidents of significant hypoglycemia in the insulin group and six in the repaglinide group. The study comparing glargine to neutral protamine Hagedorn insulin demonstrated a statistically non-significant weight increase in with longer-acting insulin given at bedtime and reported a mean of six hypoglycemia events in the glargine group compared to five events in the neutral protamine Hagedorn insulin group. None of the three included studies were powered to show a significant improvement in lung function.

Authors' conclusions

This review has not found any significant conclusive evidence that long-acting insulins, short-acting insulins or oral hypoglycemic agents have a distinct advantage over one another in controlling hyperglycemia or clinical outcomes associated with cystic fibrosis-related diabetes. While some cystic fibrosis centers use oral medications to help control diabetes, the Cystic Fibrosis Foundation (USA) clinical practice guidelines support the use of insulin therapy and this remains the most widely-used treatment method. Randomized controlled trials specifically related to controlling diabetes with this impact on the course of pulmonary disease process in cystic fibrosis continue to be a high priority.

There is no demonstrated advantage yet established for using oral hypoglycemic agents over insulin, and further studies need to be evaluated to establish whether there is clear benefit for using hypoglycemic agents. Agents that potentiate insulin action, especially agents with additional anti-inflammatory potential should be further investigated to see if there may be a clinical advantage to adding these medications to insulin as adjuvant therapy.

Résumé scientifique

Insuline et agents oraux pour la prise en charge du diabète lié à la mucoviscidose

Contexte

La Cystic Fibrosis Foundation recommande un traitement à la fois à l'insuline à action rapide et à action prolongée lorsqu'un diabète lié à la mucoviscidose a été diagnostiqué. Le diagnostic se fonde sur : un taux de glucose dans le sang à jeun élevé, supérieur à 6,94 mmol/litre (125 mg/décilitre) ; ou un diabète symptomatique pour des taux de glucose aléatoires supérieurs à 11,11 mmol/litre (200 mg/décilitre) ou des taux d'hémoglobine glyquée d'au moins 6,5 %.

Objectifs

Établir l'efficacité d'agents pour la prise en charge du diabète chez les personnes atteintes de mucoviscidose en termes de taux de sucre dans le sang, de fonction pulmonaire et de gestion du poids.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais cliniques du groupe Cochrane sur la mucoviscidose et autres maladies génétiques constitué de références identifiées lors de recherches exhaustives dans les bases de données électroniques et de recherches manuelles de revues pertinentes et de résumés d'actes de conférence. Nous avons également effectué des recherches manuelles dans les actes de symposiums sur les maladies pulmonaires et les actes des North American Cystic Fibrosis Conferences.

Date de la recherche la plus récente effectuée dans le registre des essais cliniques du groupe sur la mucoviscidose : le 22 juillet 2013.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant toutes les méthodes de traitement du diabète chez les personnes ayant reçu un diagnostic de diabète lié à la mucoviscidose.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait des données et évalué les risques de biais dans les études incluses.

Résultats principaux

Les recherches ont produit 19 études (28 références). Trois études (soit 107 participants) sont incluses : une comparant l'insuline à la répaglinide orale et à l'absence de médicament (étude monocentrique à court terme de sept patients atteints d'un diabète lié à la mucoviscidose et ayant un taux de glucose à jeun normal) ; une comparant l'insuline à la répaglinide orale et à un placebo (étude multicentrique à long terme sur 81 patients, dont 61 atteints de diabète lié à la mucoviscidose) et une étude monocentrique de 12 semaines comparant l'insuline à action prolongée, la glargine, à l'insuline neutre protamine Hagedorn à action rapide. L'essai à long terme de l'insuline et de la répaglinide n'a démontré aucune différence significative entre les traitements. Dans l'étude plus petite comparant l'insuline et la répaglinide orale, on a observé deux incidents d'hypoglycémie significative dans le groupe avec insuline comparé à un dans le groupe avec la répaglinide ; dans l'étude à plus grande échelle, on a observé cinq incidents d'hypoglycémie significative dans le groupe avec insuline et six dans le groupe avec répaglinide. L'étude comparant la glargine à l'insuline neutre protamine Hagedorn a démontré une augmentation de poids non-significative statistiquement avec l'insuline à action prolongée administrée au moment du coucher et a rapporté une moyenne de six événements d'hypoglycémie dans le groupe avec glargine comparé à cinq événements dans le groupe avec insuline neutre protamine Hagedorn. Aucune des trois études incluses ne disposait de la puissance nécessaire pour montrer une amélioration significative de la fonction pulmonaire.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a trouvé aucune preuve concluante significative indiquant que les insulines à action prolongée, les insulines à action rapide ou les agents hypoglycémiques oraux présentaient un avantage distinct les uns par rapport aux autres en termes de régulation de l'hyperglycémie ou de résultats cliniques associés au diabète lié à la mucoviscidose. Si certains centres de lutte contre la mucoviscidose utilisent des médicaments oraux pour aider à contrôler le diabète, les directives de pratique clinique de la Cystic Fibrosis Foundation (Etats-Unis) soutiennent l'utilisation de l'insulinothérapie et cela reste la méthode de traitement la plus couramment utilisée. Les essais contrôlés randomisés concernant spécifiquement le contrôle du diabète avec cet impact sur l'évolution du processus de la maladie pulmonaire dans la mucoviscidose demeurent une priorité majeure.

Aucun avantage démontré n'a encore été établi concernant l'utilisation d'agents hypoglycémiques oraux par rapport à l'insuline et des études supplémentaires doivent être évaluées pour déterminer si l'utilisation d'agents hypoglycémiques apporte un bénéfice évident. Les agents qui potentialisent l'action de l'insuline, en particulier les agents ayant un potentiel anti-inflammatoire supplémentaire, doivent être étudiés davantage pour déterminer s'il peut y avoir un avantage clinique à ajouter ces médicaments à l'insuline au titre de traitement d'appoint.

Plain language summary

Insulin and oral agents for managing cystic-fibrosis related diabetes

Cystic fibrosis is a serious genetic disorder which damages the lungs and pancreas. It is the most common life-limiting inherited disease in white populations. The pancreas produces insulin which is a hormone needed by many cells in the body (specifically in the liver, muscle and fat) to take sugar into the cell and convert it into energy. People with cystic fibrosis need high-calorie diets to maintain enough muscles to compensate for breathing difficulties resulting from lung damage. It is therefore important for people with diabetes as an additional complication in cystic fibrosis to turn sugar into energy in the most efficient way, so they can manage breathing difficulties and maintain an ideal body weight. The inflammatory processes in cystic fibrosis can impair insulin production and diminish its effect by causing insulin resistance. In these situations, either artificial sources of insulin (such as long-acting glargine or short-acting protamine insulin) or other medications to enhance the release or action of the patient’s own insulin are needed to prevent a further decline in health.

We have included three randomized studies in this review. Two studies compared insulin with oral repaglinide and no medication or placebo and one study compared the long-acting insulin, glargine, to short-term neutral protamine Hagedorn insulin. We were not able to show that any of the treatments were better than the others. However, the amounts of insulin and repaglinide received were not comparable and this may lead to bias in the results. Only a few cases of hypoglycemia (low blood sugar) were reported in all of these studies, but these events resolved without further treatment. Longer-term studies are still needed which look at the effect on lung function of controlling cystic fibrosis-related diabetes, or treating pre-diabetes. There also needs to be research into the use of agents to be used together with insulin to enhance its action, especially those agents with additional anti-inflammatory potential.

Résumé simplifié

Insuline et agents oraux pour la prise en charge du diabète lié à la mucoviscidose

La mucoviscidose est un trouble génétique grave qui endommage les poumons et le pancréas. Il s'agit de la maladie héréditaire limitant l'espérance de vie la plus courante dans les populations blanches. Le pancréas produit de l'insuline qui est une hormone dont de nombreuses cellules du corps ont besoin (particulièrement dans le foie, les muscles et la graisse) pour absorber le sucre et le convertir en énergie. Les personnes atteintes de mucoviscidose ont besoin de régimes alimentaires riches en calories pour conserver suffisamment de muscles pour compenser les difficultés respiratoires dues aux lésions pulmonaires. Il est donc important pour les personnes souffrant d'un diabète représentant une complication supplémentaire de la mucoviscidose de convertir le sucre en énergie de la manière la plus efficace, de sorte qu'elles puissent faire face aux difficultés respiratoires et maintenir un poids idéal. Les processus inflammatoires dans la mucoviscidose peuvent diminuer la production d'insuline et réduire son effet en provoquant une résistance à l'insuline. Dans ce cas, des sources d'insuline artificielles (telles que l'insuline glargine à action prolongée ou l'insuline protamine à action rapide) ou d'autres médicaments visant à améliorer la libération ou l'action de l'insuline du patient sont nécessaires pour empêcher un déclin supplémentaire de la santé.

Nous avons inclus trois études randomisées dans cette revue. Deux études comparaient l'insuline à la répaglinide orale et à l'absence de médicament ou à un placebo et une étude comparait l'insuline à action prolongée, la glargine, à l'insuline neutre protamine Hagedorn à action rapide. Nous n'avons pas été en mesure de montrer que l'un des traitements était plus efficace que les autres. Cependant, les quantités d'insuline et de répaglinide reçues n'étaient pas comparables et cela peut conduire à un biais dans les résultats. Seuls quelques cas d'hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) ont été rapportés dans l'ensemble des études, mais ces événements se sont résolus sans traitement supplémentaire. Il faut encore réaliser des études à plus long terme examinant l'effet sur la fonction pulmonaire du contrôle du diabète lié à la mucoviscidose ou du traitement du prédiabète. Des recherches sont également nécessaires concernant le recours à des agents à utiliser avec l'insuline pour améliorer son action, en particulier ceux ayant un potentiel anti-inflammatoire supplémentaire.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 4th September, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.