Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Since hypercoagulability might result in recurrent miscarriage, anticoagulant agents could potentially increase the chance of live birth in subsequent pregnancies in women with unexplained recurrent miscarriage, with or without inherited thrombophilia.

Objectives

To evaluate the efficacy and safety of anticoagulant agents, such as aspirin and heparin, in women with a history of at least two unexplained miscarriages with or without inherited thrombophilia.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (1 October 2013) and scanned bibliographies of all located articles for any unidentified articles.

Selection criteria

Randomised and quasi-randomised controlled trials that assessed the effect of anticoagulant treatment on live birth in women with a history of at least two unexplained miscarriages with or without inherited thrombophilia were eligible. Interventions included aspirin, unfractionated heparin (UFH), and low molecular weight heparin (LMWH) for the prevention of miscarriage. One treatment could be compared with another or with no-treatment (or placebo).

Data collection and analysis

Two review authors (PJ and SK) assessed the studies for inclusion in the review and extracted the data. If necessary they contacted study authors for more information. We double checked the data.

Main results

Nine studies, including data of 1228 women, were included in the review evaluating the effect of either LMWH (enoxaparin or nadroparin in varying doses) or aspirin or a combination of both, on the chance of live birth in women with recurrent miscarriage, with or without inherited thrombophilia. Studies were heterogeneous with regard to study design and treatment regimen and three studies were considered to be at high risk of bias. Two of these three studies at high risk of bias showed a benefit of one treatment over the other, but in sensitivity analyses (in which studies at high risk of bias were excluded) anticoagulants did not have a beneficial effect on live birth, regardless of which anticoagulant was evaluated (risk ratio (RR) for live birth in women who received aspirin compared to placebo 0.94, (95% confidence interval (CI) 0.80 to 1.11, n = 256), in women who received LMWH compared to aspirin RR 1.08 (95% CI 0.93 to 1.26, n = 239), and in women who received LMWH and aspirin compared to no-treatment RR 1.01 (95% CI 0.87 to 1.16) n = 322).

Obstetric complications such as preterm delivery, pre-eclampsia, intrauterine growth restriction and congenital malformations were not significantly affected by any treatment regimen. In included studies, aspirin did not increase the risk of bleeding, but treatment with LWMH and aspirin increased the risk of bleeding significantly in one study. Local skin reactions (pain, itching, swelling) to injection of LMWH were reported in almost 40% of patients in the same study.

Authors' conclusions

There is a limited number of studies on the efficacy and safety of aspirin and heparin in women with a history of at least two unexplained miscarriages with or without inherited thrombophilia. Of the nine reviewed studies quality varied, different treatments were studied and of the studies at low risk of bias only one was placebo-controlled. No beneficial effect of anticoagulants in studies at low risk of bias was found. Therefore, this review does not support the use of anticoagulants in women with unexplained recurrent miscarriage. The effect of anticoagulants in women with unexplained recurrent miscarriage and inherited thrombophilia needs to be assessed in further randomised controlled trials; at present there is no evidence of a beneficial effect.

Résumé scientifique

L'aspirine et/ou l'héparine pour les femmes présentant des fausses couches inexpliquées à répétition avec ou sans thrombophilie héréditaire

Contexte

Dans la mesure où l'hypercoagulabilité peut entraîner des fausses couches à répétition, les agents anticoagulants sont susceptibles d'augmenter les chances de naissances vivantes lors des grossesses ultérieures chez les femmes présentant des fausses couches inexpliquées à répétition, avec ou sans thrombophilie héréditaire.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des agents anticoagulants, tels que l'aspirine et l'héparine, chez les femmes ayant des antécédents d'au moins deux fausses couches inexpliquées avec ou sans thrombophilie héréditaire.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais cliniques du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (1er octobre 2013) et passé au crible les bibliographies de tous les articles identifiés afin d'obtenir une liste exhaustive des articles.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés et quasi randomisés ayant évalué l'effet d'un traitement anticoagulant sur le taux de naissances vivantes chez les femmes ayant fait au moins deux fausses couches inexpliquées avec ou sans thrombophilie héréditaire étaient éligibles. Les interventions comprenaient l'aspirine, l'héparine non fractionnée (HNF) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pour la prévention des fausses couches. Un traitement pouvait être comparé à un autre traitement ou à l'absence de traitement (ou un placebo).

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue (PJ et SK) ont évalué les études à inclure dans la revue et extrait les données. Si nécessaire, ils ont contacté les auteurs des études pour obtenir des informations supplémentaires. Nous avons réalisé une double vérification des données.

Résultats principaux

Neuf études, totalisant les données de 1 228 femmes, ont été incluses dans la revue évaluant l'effet de l'HBPM (différentes doses d’enoxaparine ou de nadroparine) ou de l'aspirine ou une combinaison des deux, sur les chances de naissances vivantes chez les femmes présentant des fausses couches à répétition, avec ou sans thrombophilie héréditaire. Les études étaient hétérogènes en ce qui concerne le plan d'étude et le régime de traitement et trois études ont été considérées comme présentant un risque élevé de biais. Deux de ces trois études à risque élevé de biais ont montré un bénéfice d'un traitement par rapport à l'autre, mais dans les analyses de sensibilité (dont les études à risque élevé de biais ont été exclus) les anticoagulants n’avaient pas d’effet bénéfique sur la naissance vivante, indépendamment des anticoagulants évalués (risque relatif (RR) pour la naissance vivante chez les femmes ayant reçu de l'aspirine par rapport à un placebo 0,94, (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,80 à 1,11, n = 256), chez les femmes ayant reçu de l'HBPM par rapport à l'aspirine RR 1,08 (IC à 95 % de 0,93 à 1,26, n = 239), et chez les femmes ayant reçu HBPM et aspirine par rapport à l'absence de traitement RR 1,01 (IC à 95 % de 0,87 à 1,16) n = 322).

Les complications obstétriques telles que l'accouchement prématuré, la pré-éclampsie, le retard de croissance intra-utérin et les malformations congénitales n'étaient pas significativement affectées quel que soit le schéma thérapeutique. Dans les études incluses, l'aspirine n'a pas augmenté le risque de saignement, mais le traitement par HBPM et aspirine a significativement augmenté le risque de saignement dans une étude. Des réactions cutanées locales (douleur, démangeaisons, gonflement) à l'injection d'HBPM ont été rapportées chez près de 40 % des patients dans la même étude.

Conclusions des auteurs

Il existe un nombre limité d'études sur l'efficacité et l'innocuité de l'aspirine et de l'héparine chez les femmes ayant des antécédents d'au moins deux fausses couches inexpliquées avec ou sans thrombophilie héréditaire. Les neuf études examinées étaient de qualité variable et différents traitements y étaient étudiés ; parmi les études à faible risque de biais, une seule était contrôlée contre placebo. Aucun effet bénéfique des anticoagulants n'a été trouvé dans les études à faible risque de biais. Par conséquent, cette revue ne permet pas de recommander l'utilisation d'anticoagulants chez les femmes présentant des fausses couches inexpliquées à répétition. L'effet des anticoagulants chez les femmes présentant des fausses couches inexpliquées à répétition et une thrombophilie héréditaire doit être évalué dans d'autres essais contrôlés randomisés ; à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve d'un effet bénéfique.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

摘要

阿司匹林及/或肝素在不明原因复发性流产且伴或不伴有遗传性易栓症的妇女中的应用

研究背景

由于高凝状态可导致复发性流产,抗凝药可潜在提高不明原因伴或不伴有遗传性易栓症的复发性流产妇女以后妊娠的活产率。

研究目的

为了评估抗凝药(如阿司匹林及肝素)在两次以上不明原因流产伴或不伴有遗传性易栓症的有效性及安全性,

检索策略

我们检索了Cochrane妊娠和分娩临床试验数据库( Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register)(2013年10月1日),并在检索到的文章中筛查不明确文献的参考文献。

标准/纳入排除标准

评估抗凝治疗对至少两次不明原因流产妇女的随机及半随机对照试验。 用于预防流产的干预手段包括阿司匹林、普通肝素(UFH)及低分子肝素(LMWH)。 其中一种治疗方案与其它方案或安慰剂进行比较。

数据收集与分析

两位作者(PJ与SK)评估这些研究以纳入本综述并且提取了相关数据。 如有必要,他们联系相关作者以获取更多信息。 我们对这些数据进行二次审查。

主要结果

本综述纳入9项研究,共有1228名妇女的数据,评估LMWH(不同剂量的依诺肝素和那屈肝素)或阿司匹林或两者结合对伴或不伴有遗传性易栓症的复发性流产妇女活产结局的影响。 根据这些研究的设计及治疗方案的显著差异,有3项研究被认为存在高偏倚风险。 其中两项高偏倚风险研究显示其中一种治疗方案优于另外一种方案,然而灵敏度分析(把高偏倚风险研究剔除后)表明抗凝药对活产的改善无影响,无论使用何种抗凝药(阿司匹林组与安慰剂组相比RR值 0.94,95%置信区间 0.80-1.11,N=256;LMWH组与阿司匹林组相比RR值 1.08,95%置信区间 0.93-1.26,N=239;LMWH联合阿司匹林治疗组与安慰剂组相比RR值 1.01,95%置信区间 0.87-1.16,N=222).

所有治疗方案对产科并发症,如早产、先兆子痫,宫内生长受限及先天畸形等均没有显著影响。 在纳入的研究中,阿司匹林不增加出血风险,但在其中一项研究中联合使用LWMH及阿司匹林显著增加出血风险, 该项研究中还报道了40%患者接受LWMH注射后出现局部皮肤反应(疼痛、瘙痒及肿胀)。

作者结论

目前关于在两次以上不明原因流产伴或不伴有遗传性易栓症的妇女中使用阿司匹林及肝素的研究数目有限。 本综述纳入的9项研究质量参差不齐,且使用不同的治疗方案,在低偏倚风险的研究中只有一项研究采用安慰剂对照。 这些低偏倚风险的研究发现抗凝药并无任何益处。 因此,本综述不支持在不明原因复发性流产的妇女中使用抗凝药。 而在不明原因复发性流产且伴有易栓症的妇女中使用抗凝药需要进一步的随机对照试验进行评估,目前没有证据表明其具有有利作用。

翻译注解

译者:陈晓嬿 黄志超(香港中文大学妇产科);审校:李迅。翻译由北京中医药大学循证医学中心组织与提供。

Plain language summary

Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia

Recurrent miscarriage is associated with inherited blood clotting disorders that could interfere with the placental blood circulation. Recurrent miscarriage can also be unexplained, with no known cause. Anticoagulant drugs such as aspirin or low molecular weight heparin may help women with recurrent miscarriage and such an underlying blood clotting problem. These drugs may also cause bleeding (including nose bleeds and haematomas) in the mother, though not in the baby. Data from nine included randomised controlled trials (involving 1228 women) analysed in this review, provided no evidence to support the use of anticoagulants in women with recurrent miscarriage, regardless of the presence of inherited blood clotting disorders (thrombophilia).

Irrespective of the type or combination of anticoagulant, no benefit of anticoagulant treatment was found for live births. Obstetric complications were not clearly affected by any treatment regimen. Injection of low molecular weight heparin caused local skin reactions (pain, itching, swelling) in one study (side effects were not regularly reported in all studies). In the nine reviewed studies quality varied and different treatments were studied. Three studies were considered at high risk of bias. The number of studies on this topic remains limited.

Thrombophilia refers to blood clotting disorders associated with a predisposition to thrombosis and thus increased risk for thrombotic events. It can be inherited as well as acquired, as is the case in the antiphospholipid syndrome. Both inherited and acquired thrombophilia are associated with vascular thrombosis as well as pregnancy complications including recurrent miscarriage and premature delivery.

Résumé simplifié

L'aspirine et/ou l'héparine pour les femmes présentant des fausses couches inexpliquées à répétition avec ou sans thrombophilie héréditaire

Les fausses couches à répétition sont associées à des troubles de la coagulation héréditaires qui pourraient interférer avec la circulation sanguine dans le placenta. Les fausses couches à répétition peuvent également être inexpliquées, sans cause connue. Des médicaments anticoagulants, tels que l'aspirine ou l'héparine de bas poids moléculaire, pourraient aider les femmes présentant des fausses couches à répétition et ce type de problème sous-jacent de coagulation sanguine. Ces médicaments peuvent également entraîner des saignements (y compris des saignements du nez et des hématomes) chez la mère, mais pas chez le bébé. Les données issues de neuf essais contrôlés randomisés inclus (impliquant 1 228 femmes) analysés dans cette revue n'ont pas fourni de preuve permettant d'étayer l'utilisation d'anticoagulants chez les femmes présentant des fausses couches à répétition, indépendamment de la présence de troubles héréditaires de la coagulation sanguine (thrombophilie).

Quel que soit le type ou la combinaison d'anticoagulants, aucun bénéfice d'un traitement anticoagulant n'a été trouvé pour les naissances vivantes. Les complications obstétriques n'étaient pas clairement affectées quel que soit le schéma thérapeutique. L'injection de l'héparine de bas poids moléculaire a provoqué des réactions cutanées locales (douleur, démangeaisons, gonflement) dans une étude (les effets secondaires n'étaient pas régulièrement rapportés dans toutes les études). Dans les neuf études examinées, la qualité était variable et différents traitements avaient été étudiés. Trois études ont été considérées comme présentant un risque élevé de biais. Le nombre d'études sur ce sujet reste limité.

La thrombophilie fait référence à des troubles de la coagulation sanguine associés à une prédisposition à la thrombose et donc un risque accru d'événements thrombotiques. Elle peut être aussi bien héréditaire qu’acquise, comme c'est le cas dans le syndrome des antiphospholipides. Tant la thrombophilie acquise qu’héréditaire sont associées à une thrombose vasculaire, ainsi que des complications de la grossesse, notamment des fausses couches à répétition et un accouchement prématuré.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

概要

阿司匹林及/或肝素在不明原因复发性流产且伴或不伴有遗传性易栓症的妇女中的应用

遗传性凝血障碍可干扰胎盘血液循环,与复发性流产相关。复发性流产也可以是不明原因的。 抗凝药如阿司匹林或低分子量肝素可帮助复发性流产妇女。 这些药物虽然不会引起胎儿出血,但可引起母亲相关出血,包括鼻出血及血肿。 本综述通过分析9个随机临床对照试验(含1228名妇女),认为目前没有证据支持抗凝药在复发性流产中的应用,无论是否伴有遗传性凝血障碍疾病(易栓症)。

不同类型或组合的抗凝药治疗均未能改善活产情况, 任何抗凝治疗方案均未能对产科并发症产生明确影响。 其中一项研究表明低分子肝素注射可引起局部皮肤反应(疼痛,瘙痒及肿胀)(并非所有研究都常规报道药物副作用)。 这9项研究质量参差不齐,且范围包括了不同治疗方法。 有3项研究存在偏倚风险, 剩下的研究数量就相当有限。

易栓症是指一种易形成血栓从而增加血栓性事故风险的凝血障碍疾病, 疾病可以是遗传性和后天性,例如抗磷脂综合征。 先天与后天性易栓症均与血管栓塞及妊娠并发症有关,包括复发性流产及早产等。

翻译注解

译者:陈晓嬿 黄志超(香港中文大学妇产科);审校:李迅。翻译由北京中医药大学循证医学中心组织与提供。