Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma

  • Comment
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Roberto S Oliveri,

    Corresponding author
    1. The Finsen Centre, section 5073, Rigshospitalet, Department of Oncology, Copenhagen, Denmark
    • Roberto S Oliveri, Department of Oncology, The Finsen Centre, section 5073, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. mafioso_dk@yahoo.dk. oliveri@rh.dk.

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  • Jørn Wetterslev,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark
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  • Christian Gluud

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Hepatocellular carcinoma (HCC) results in more than 600,000 deaths per year. Transarterial embolisation (TAE) and transarterial chemoembolisation (TACE) have become standard loco-regional treatments for unresectable HCC.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of TACE or TAE.

Search methods

We searched The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Cancer Network Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, and The Latin American Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) from dates of inceptions up to September 2010.

Selection criteria

We considered for inclusion all randomised trials that compared TACE or TAE versus placebo, sham, or no intervention. Co-interventions were allowed if comparable between intervention groups. Trials with inadequate randomisation were excluded.

Data collection and analysis

For all-cause mortality, we calculated the log hazard ratio (HR) with standard error as point estimate and pooled them for meta-analysis using the inverse variance method. Sub-group analyses were performed regarding intervention regimen, trial truncation, or co-interventions. We validated the results with trial sequential analyses. We used random-effects model in all meta-analyses in anticipation of statistical heterogeneity among the trials.

Main results

We included nine trials with 645 participants. Six trials assessed TACE versus control and three trials assessed TAE versus control. Seven trials had low risk of selection bias based on adequate generation of allocation sequence and concealment - but all these trials had other risks of bias. Three trials were stopped early due to interim inspections and one due to slow accrual. For all-cause mortality, statistical heterogeneity between trials was low to moderate (I2= 30%). Meta-analysis of trials with low risk of selection bias showed that TACE or TAE versus control does not significantly increase survival (HR 0.88; 95% CI 0.71 to 1.10). Two trials with low risk of selection bias, no early stopping, and no co-intervention did not establish any significant effect of TACE or TAE on overall survival (hazard ratio 1.22, 95% confidence interval 0.82 to 1.83; P = 0.33). Trial sequential analysis confirmed the absence of evidence for a beneficial effect of TACE or TAE on survival indicating the need for future randomisation of up to 383 additional participants. Substantial differences in criteria for assessing tumour response did not allow quantitative analyses. One trial investigated quality of life but did not detect any significant differences between the intervention groups. A range of adverse events including post-embolisation syndrome and serious complications were reported.

Authors' conclusions

There is no firm evidence to support or refute TACE or TAE for patients with unresectable HCC. More adequately powered and bias-protected trials are needed.

Résumé scientifique

(Chimio)-embolisation transartérielle pour le traitement du carcinome hépatocellulaire non-résécable

Contexte

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la cause de plus de 600 000 décès par an. L'embolisation transartérielle (ETA) et la chimio-embolisation transartérielle (CETA) sont devenues des traitements locorégionaux standard du CHC non-résécable.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes de la CETA ou de l'ETA.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le Registre d’essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, Le registre du réseau Cochrane sur le cancer, Le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, et The Latin American Caribbean Health Sciences Literature (LILACS) depuis leurs dates de création jusqu'à septembre 2010.

Critères de sélection

Nous avons envisagé l'inclusion de tout essai randomisé ayant comparé la CETA ou l'ETA à un placebo, à un traitement simulé ou à l'absence d'intervention. Les co-interventions étaient autorisées si elles étaient comparables entre les groupes d'intervention. Les essais randomisés de façon inadéquate ont été exclus.

Recueil et analyse des données

Pour la mortalité toutes causes, nous avons calculé le hazard ratio logarithmique (HR) avec l'erreur standard comme estimation ponctuelle et nous les avons regroupés dans une méta-analyse par la méthode de la variance inverse. Des analyses en sous-groupes ont été effectuées en rapport avec le régime d'intervention, l'interruption de l'essai ou les co-interventions. Nous avons validé les résultats à l'aide d'analyses séquentielles d'essais. Anticipant l'hétérogénéité statistique des essais, nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires dans toutes les méta-analyses.

Résultats principaux

Nous avons inclus neuf essais totalisant 645 participants. Six essais évaluaient la CETA par rapport à un contrôle et trois essais avaient évalué l'ETA par rapport à un contrôle. Sept essais avaient un faible risque de biais de sélection en raison de la génération satisfaisante de la séquence d'assignation et du secret, mais tous ces essais présentaient d'autres risques de biais. Trois essais avaient été arrêtés prématurément en raison d'inspections intermédiaires et un à cause de la lenteur du recrutement. Pour la mortalité toutes causes, l'hétérogénéité statistique entre les essais était faible à modérée (I2= 30 %). La méta-analyse des essais à faible risque de biais de sélection a montré que la CETA ou l'ETA n'augmente pas de manière significative la survie (HR 0,88 ; IC 95 % 0,71 à 1,10) par rapport au contrôle. Deux essais à faible risque de biais de sélection, sans arrêt prématuré ni co-intervention, n'ont pas mis en évidence d'effet significatif de la CETA ou de l'ETA sur la survie globale (hazard ratio 1,22 ; intervalle de confiance à 95% 0,82 à 1,83 ; P = 0,33). L'analyse séquentielle d'essais a confirmé l'absence de preuve d'un effet bénéfique de la CETA ou de l'ETA sur la survie, indiquant le besoin de randomiser encore jusqu'à 383 participants supplémentaires. Des différences importantes dans les critères d'évaluation de la réponse tumorale n'ont pas permis des analyses quantitatives. Un essai portait sur la qualité de vie mais n'a pas décelé de différences significatives entre les groupes d'intervention. Tout un éventail d'événements indésirables ont été rapportés, notamment le syndrome post-embolisation et des complications graves.

Conclusions des auteurs

On ne dispose pas d'éléments solides pour étayer ou réfuter l'utilisation de la CETA ou de l'ETA pour les patients atteints de CHC non résécable. Des essais supplémentaires, de puissance plus adéquate et dépourvus de biais, sont nécessaires.

アブストラクト

切除不能な肝細胞癌に対する経動脈的(化学)塞栓療法

背景

肝細胞癌(HCC)によって年間600,000人以上が死亡している。経動脈的塞栓療法(TAE)と経動脈的化学塞栓療法(TACE)は、切除不能なHCCに対する標準的な局所-領域治療になっている。

目的

TACEまたはTAEの有益な効果と有害な影響を評価すること。

検索戦略

Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Cochrane Cancer Network register、Cochrane LibraryのCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、Science Citation Index Expanded、Latin American Caribbean Health Sciences Literature(LILACS)を開始日から2010年9月まで検索した。

選択基準

TACEまたはTAEをプラセボ、偽治療または介入なしの場合と比較したすべてのランダム化試験を選択した。介入群の間で同じである場合は、同時介入を認めた。ランダム化が不適切な試験は除外した。

データ収集と分析

総死亡率について、点推定値として標準誤差とともに対数ハザード比を計算してプールし、逆分散法を用いてメタアナリシスを行った。介入レジメン、試験打切りまたは同時介入によるサブグループ解析を実施した。試験の逐次解析による結果を検証した。試験間の統計的異質性を予測して、すべてのメタアナリシスでランダム効果モデルを使用した。

主な結果

645例の参加者を対象とする9件の試験を選択した。6件の試験ではTACEを対照と比較評価し、3件の試験ではTAEを対照と比較評価していた。7件の試験は、割りつけ順序の作成と割りつけの隠蔵化が適切であったため、選択バイアスのリスクは低かったが、これらすべての試験には他のバイアスのリスクがあった。3件の試験は中間調査のため、また、1件の試験は累積が緩徐であるため、早期に中止していた。総死亡率については、試験間の統計的異質性は低いか、あるいは中等度であった(I2= 30%)。選択バイアスのリスクが低い試験のメタアナリシスでは、TACEまたはTAEは対照に比較して生存率が有意に高くはないことが明らかになった(HR 0.88、95%CI 0.71~1.10)。選択バイアスのリスクが低く早期中止と同時介入のない2件の試験では、TACEまたはTAEが総生存率に及ぼす有意な効果は認められなかった(ハザード比 1.22、95%信頼区間 0.82~1.83、P = 0.33)。試験の逐次解析によって、TACEまたはTAEが生存率に及ぼす有益な効果を示すエビデンスはないことが確認され、追加的な最大383例の参加者をランダム化する必要性が示された。腫瘍反応に対する効果を評価する基準にかなりの違いがあったため、定量解析はできなかった。1件の試験は生活の質を調べていたが、介入群間で有意差は検出されなかった。塞栓術後症候群などのさまざまな有害事象と重篤な合併症が報告された。

著者の結論

切除不能なHCCの患者に対するTACEまたはTAEを支持または否定する確固としたエビデンスは認められない。さらに適切な検出力があり、バイアスから保護された試験が必要である。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer worldwide and the third most common cause of death from cancer. Several interventions have been tried in order to prolong survival and improve quality of life for such patients. During the last 20 years, transarterial embolisation (TAE) and transarterial chemoembolisation (TACE) have gained considerable attention and have been advocated as standard loco-regional treatment for unresectable HCC. The review included nine trials with 645 participants. Six trials assessed TACE versus control and three trials assessed TAE versus control. All trials had risks of systematic errors ('bias'). Contrary to current practice in many hospitals, we could not demonstrate any beneficial effect of TACE or TAE on either survival or tumour growth in patients with primary liver cancer not suitable for surgical resection. Furthermore, we calculated that more clinical trials involving a further 383 trial participants may be needed before firm evidence may become available. Importantly, TACE or TAE is associated with a wide range of adverse events, some being potentially serious. Accordingly, we recommend that TACE or TAE should not be used as standard treatment for liver cancer until firmer evidence is available from randomised clinical trials.

Résumé simplifié

(Chimio)-embolisation transartérielle pour le traitement du carcinome hépatocellulaire non-résécable

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le cinquième cancer le plus fréquent à travers le monde et constitue la troisième cause la plus fréquente de décès par cancer. Plusieurs interventions ont été essayées dans le but de prolonger la survie et d'améliorer la qualité de vie de ces patients. Au cours des 20 dernières années, l'embolisation transartérielle (ETA) et la chimio-embolisation transartérielle (CETA) ont attiré beaucoup d'attention et ont été préconisées comme traitement locorégional standard du CHC non résécable. La revue inclut neuf essais totalisant 645 participants. Six essais avaient évalué la CETA par rapport à un contrôle et trois essais avaient évalué l'ETA par rapport à un contrôle. Tous les essais présentaient des risques d'erreurs systématiques (« biais »). En opposition avec la pratique courante dans de nombreux hôpitaux, nous ne sommes pas parvenus à mettre en évidence un quelconque effet bénéfique de la CETA ou de l'ETA sur la survie ou la croissance tumorale chez les patients atteints d'un cancer primitif du foie ne se prêtant pas à la résection chirurgicale. Nous avons en outre calculé que de nouveaux essais cliniques impliquant 383 participants supplémentaires seraient nécessaires pour obtenir des preuves solides. Il est surtout important de noter que la CETA et l'ETA sont associées à un large éventail d'événements indésirables, potentiellement graves pour certains. En conséquence, nous recommandons de ne pas utiliser la CETA ou l'ETA comme traitement standard pour le cancer du foie, tant que des données plus solides ne seront pas fournies par des essais cliniques randomisés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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