Intervention Review

Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents

  1. Sarah E Hetrick1,2,*,
  2. Joanne E McKenzie3,
  3. Georgina R Cox1,
  4. Magenta B Simmons1,2,
  5. Sally N Merry4

Editorial Group: Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Group

Published Online: 14 NOV 2012

Assessed as up-to-date: 28 OCT 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD004851.pub3


How to Cite

Hetrick SE, McKenzie JE, Cox GR, Simmons MB, Merry SN. Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD004851. DOI: 10.1002/14651858.CD004851.pub3.

Author Information

  1. 1

    University of Melbourne, Orygen Youth Health Research Centre, Centre for Youth Mental Health, Melbourne, Victoria, Australia

  2. 2

    University of Melbourne, headspace Centre of Excellence, Centre for Youth Mental Health, Melbourne, Victoria, Australia

  3. 3

    Monash University, School of Public Health & Preventive Medicine, Melbourne, Victoria, Australia

  4. 4

    University of Auckland, Department of Psychological Medicine, Auckland, New Zealand

*Sarah E Hetrick, shetrick@unimelb.edu.au.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 14 NOV 2012

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Abstract

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Background

Depressive disorders are common in young people and are associated with significant negative impacts. Newer generation antidepressants, particularly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), are often used, however evidence of their effectiveness in children and adolescents is not clear. Furthermore, there have been warnings against their use in this population due to concerns about increased risk of suicidal ideation and behaviour.

Objectives

To determine the efficacy and adverse outcomes, including definitive suicidal behaviour and suicidal ideation, of newer generation antidepressants compared with placebo in the treatment of depressive disorders in children and adolescents.

Search methods

For this update of the review, we searched the Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group's Specialised Register (CCDANCTR) to October 2011. The CCDANCTR includes relevant randomised controlled trials from the following bibliographic databases: CENTRAL (the Cochrane Central Register of Controlled Trials) (all years), EMBASE (1974 -), MEDLINE (1950 -) and PsycINFO (1967 -). We searched clinical trial registries and pharmaceutical company websites. We checked reference lists of included trials and other reviews, and sent letters to key researchers and the pharmaceutical companies of included trials from January to August 2011.

Selection criteria

Published and unpublished randomised controlled trials (RCTs), cross-over trials and cluster trials comparing a newer generation antidepressant with a placebo in children and adolescents aged 6 to 18 years old and diagnosed with a depressive disorder were eligible for inclusion. In this update, we amended the selection criteria to include newer generation antidepressants rather than SSRIs only.

Data collection and analysis

Two or three review authors selected the trials, assessed their quality, and extracted trial and outcome data. We used a random-effects meta-analysis. We used risk ratio (RR) to summarise dichotomous outcomes and mean difference (MD) to summarise continuous measures.

Main results

Nineteen trials of a range of newer antidepressants compared with placebo, containing 3335 participants, were included. The trials excluded young people at high risk of suicide and many co-morbid conditions and the participants are likely to be less unwell than those seen in clinical practice. We judged none of these trials to be at low risk of bias, with limited information about many aspects of risk of bias, high drop out rates and issues regarding measurement instruments and the clinical usefulness of outcomes, which were often variously defined across trials. Overall, there was evidence that those treated with an antidepressant had lower depression severity scores and higher rates of response/remission than those on placebo. However, the size of these effects was small with a reduction in depression symptoms of 3.51 on a scale from 17 to 113 (14 trials; N = 2490; MD -3.51; 95% confidence interval (CI) -4.55 to -2.47). Remission rates increased from 380 per 1000 to 448 per 1000 for those treated with an antidepressant. There was evidence of an increased risk (58%) of suicide-related outcome for those on antidepressants compared with a placebo (17 trials; N = 3229; RR 1.58; 95% CI 1.02 to 2.45). This equates to an increased risk in a group with a median baseline risk from 25 in 1000 to 40 in 1000. Where rates of adverse events were reported, this was higher for those prescribed an antidepressant. There was no evidence that the magnitude of intervention effects (compared with placebo) were modified by individual drug class.

Authors' conclusions

Caution is required in interpreting the results given the methodological limitations of the included trials in terms of internal and external validity. Further, the size and clinical meaningfulness of statistically significant results are uncertain. However, given the risks of untreated depression in terms of completed suicide and impacts on functioning, if a decision to use medication is agreed, then fluoxetine might be the medication of first choice given guideline recommendations. Clinicians need to keep in mind that there is evidence of an increased risk of suicide-related outcomes in those treated with antidepressant medications.

 

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Newer antidepressants for depression in children and adolescents

Depression is common in young people and can contribute to a variety of negative outcomes, such as poor academic functioning, difficulties in peer and family relationships, increases in substance use, and both attempted and completed suicide. This review contained 19 trials (with a total of 3353 participants) testing the effectiveness of newer generation antidepressants (these are antidepressants developed and used since tricyclic antidepressants were developed). These include the well-known selective serotonin reuptake inhibitors that have an impact primarily on the brain chemical called serotonin, as well as several other newer classes of antidepressants now being used, which aim to target noradrenaline and dopamine as well as serotonin and include selective norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), norepinephrine reuptake inhibitors (NRIs), norepinephrine dopamine reuptake inhibitors (NDRIs), norepinephrine dopamine disinhibitors (NDDIs) and tetracyclic antidepressants (TeCAs)) for the treatment of depression in children and adolescents. Based on 14 of the trials (2490 participants in total), there was evidence that those treated with an antidepressant had lower depression severity scores than those on placebo, however, the size of this difference was small. Based on 17 trials (3229 participants in total), there was evidence of an increased risk (64%) of suicide-related outcomes for those on antidepressants compared with those given placebo. Where rates of adverse events were reported, this was higher for those prescribed an antidepressant. There was no evidence that one particular type of newer generation antidepressant had a larger effect than the others when compared to placebo.

It is unclear how meaningful the results regarding the effectiveness of these medications are in terms of a young person's day-to-day functioning. Children and adolescents with other conditions (such as anxiety, substance use disorder or a conduct disorder) as well as depression, and those at risk of suicide, were often excluded from trials. However, these young people are more representative of the population who present to clinical services, therefore it is not possible to predict how they would respond to antidepressants. There was often insufficient information to judge the quality of the trials accurately. With these limitations, it is difficult to answer questions about the effectiveness and safety of antidepressants for treating depression in children and adolescents. Clinicians need to provide accurate information to children and adolescents, and their families, about the uncertainties regarding the benefits and risks of newer generation antidepressant medication as a treatment option for depression. If a decision to use medication is agreed then fluoxetine might be the medication of first choice given guideline recommendations and, if used, the risk of suicide should be assessed and monitored particularly closely.

 

Résumé

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Antidépresseurs de dernière génération pour le traitement des troubles dépressifs chez l'enfant et l'adolescent

Contexte

Les troubles dépressifs sont courants chez les jeunes gens et sont associés à des conséquences négatives significatives. Les antidépresseurs de dernière génération, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), sont souvent utilisés, toutefois les preuves de leur efficacité chez les enfants et les adolescents ne sont pas probantes. En outre, des mises en garde ont été annoncées contre leur utilisation dans cette population en raison des inquiétudes à propos du risque accru de pensées et de comportements suicidaires.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et les résultats indésirables, notamment le comportement suicidaire définitif et les pensées suicidaires, des antidépresseurs de dernière génération comparativement au placebo dans le traitement des troubles dépressifs chez l'enfant et l'adolescent.

Stratégie de recherche documentaire

Pour cette mise à jour de la revue, nous avons lancé une recherche dans le registre spécialisé du groupe thématique Cochrane sur la dépression, l'anxiété et la névrose (CCDANCTR) jusqu'au mois d'octobre 2011. Le CCDANCTR comprend des essais contrôlés randomisés pertinents issus des bases de données bibliographiques suivantes : CENTRAL ( Le registre Cochrane des essais contrôlés) (sur toutes les années), EMBASE (1974 -), MEDLINE (1950 -) et PsycINFO (1967 -). Nous avons effectué des recherches dans des registres d'essais cliniques et des sites Internet de laboratoires pharmaceutiques. Nous avons vérifié les listes bibliographiques des essais inclus et d'autres revues, et envoyé des lettres aux principaux chercheurs et aux laboratoires pharmaceutiques des essais inclus de janvier à août 2011.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) publiés et non publiés, les essais croisés et les essais en cluster comparant un antidépresseur de dernière génération à un placebo chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans et ayant été diagnostiqués avec un trouble dépressif étaient éligibles à l'inclusion. Dans cette mise à jour, nous avons amendé les critères de sélection de manière à y inclure les antidépresseurs de dernière génération et non pas les ISRS uniquement.

Recueil et analyse des données

Deux ou trois auteurs de la revue ont sélectionné les essais, évalué leur qualité méthodologique, et extrait les données des essais et les données de résultats. Nous avons utilisé une méta-analyse à effets aléatoires. Pour résumer les résultats dichotomiques, nous avons utilisé le risque relatif (RR) et pour résumer les mesures continues, nous avons utilisé la différence moyenne (DM).

Résultats Principaux

Dix-neuf essais portant sur un éventail d'antidépresseurs de dernière génération comparés à un placebo, comprenant 3 335 participants, ont été inclus. Les essais avaient exclu des jeunes gens présentant un risque élevé de suicide et de nombreuses co-pathologies et les participants sont susceptibles de moins se sentir mal que ceux examinés dans la pratique clinique. Nous n'avons jugé aucun de ces essais comme étant à faible risque de biais, avec des informations limitées à propos des nombreux aspects du risque de biais, des taux de sorties d'étude élevés et des questions sur les instruments de mesure et l'utilité clinique des résultats, qui avaient souvent des définitions variables entre les essais. Globalement, il existait des preuves que les patients traités par un antidépresseur avaient des scores de gravité de la dépression plus bas et des taux de réponse/rémission plus élevés que ceux sous placebo. Toutefois, ces effets étaient de petite ampleur avec une réduction des symptômes de dépression de 3,51 sur une échelle allant de 17 à 113 (14 essais ; N = 2 490 ; DM -3,51 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % -4,55 à -2,47). Les taux de rémission ont augmenté de 380 pour 1 000 jusqu'à 448 pour 1 000 pour ceux traités par un antidépresseur. Il existait des preuves d'un risque accru (58 %) d'un résultat relatif au suicide chez ceux sous antidépresseurs comparativement à un placebo (17 essais ; N = 3 229 ; RR 1,58 ; IC à 95 % 1,02 à 2,45). Cela équivaut à un risque accru dans un groupe avec un risque de base médian allant de 25 pour 1 000 jusqu'à 40 pour 1 000. Quand le taux d'événements indésirables était rapporté, celui-ci était plus élevé chez ceux à qui des antidépresseurs avaient été prescrits. Il n'existait aucune preuve que l'ampleur des effets de l'intervention (comparativement au placebo) avait été modifiée par une classe de médicaments particuliers.

Conclusions des auteurs

La prudence est requise dans l'interprétation des résultats étant donné les limitations méthodologiques des essais inclus en termes de validité interne et externe. En outre, l'ampleur et la pertinence clinique des résultats statistiquement significatifs sont incertaines. Cependant, compte tenu des risques de la dépression non traitée en termes de suicide réussi et de conséquences sur le fonctionnement, si une décision concernant l'utilisation d'un médicament est acceptée, alors la fluoxétine pourrait être le médicament de premier choix étant donné les recommandations d'orientation. Les cliniciens doivent garder à l'esprit qu'il existe des preuves d'un risque accru de résultats relatifs au suicide chez les patients traités par des médicaments antidépresseurs.

 

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Antidépresseurs de dernière génération pour le traitement des troubles dépressifs chez l'enfant et l'adolescent

Antidépresseurs plus récents pour le traitement de la dépression chez l'enfant et l'adolescent

La dépression est courante chez les jeunes et peut contribuer à différentes conséquences négatives, telles qu'un mauvais fonctionnement scolaire, des difficultés dans les relations avec les pairs et la famille, des augmentations de la consommation de drogue ou d'alcool, et des tentatives de suicide ainsi que des suicides réussis. Cette revue comprenait 19 essais (avec un total de 3 353 participants) évaluant l'efficacité des antidépresseurs de dernière génération (ce sont des antidépresseurs développés et utilisés depuis que les antidépresseurs tricycliques ont été développés). Ils comprennent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine bien connus qui ont un effet principalement sur le neuromédiateur appelé sérotonine, ainsi que plusieurs autres classes d'antidépresseurs plus récents en usage actuellement, qui ont pour but de cibler la noradrénaline et la dopamine ainsi que la sérotonine et comprennent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la norépinéphrine (ISRN), les inhibiteurs de la recapture de la norépinéphrine (IRN), les inhibiteurs de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine (IRND), les désinhibiteurs de la norépinéphrine et de la dopamine (DIND) et les antidépresseurs tétracycliques (TeCA) pour le traitement de la dépression chez l'enfant et l'adolescent. D'après 14 essais sur l'ensemble des essais examinés (2 490 participants au total), il existait des preuves que les patients traités par un antidépresseur avaient des scores de gravité de la dépression plus bas que ceux sous placebo, toutefois, cette différence était de petite ampleur. D'après les 17 essais (3 229 participants au total), il existait des preuves d'un risque accru (64 %) des critères relatifs au suicide chez ceux sous antidépresseurs par rapport à ceux ayant reçu un placebo. Quand le taux d'événements indésirables était rapporté, celui-ci était plus élevé chez ceux à qui des antidépresseurs avaient été prescrits. Il n'existait aucune preuve qu'un type spécifique d'antidépresseurs de dernière génération avait un effet plus important que les autres comparativement au placebo.

On ignore le niveau de signification des résultats concernant l'efficacité de ces médicaments en termes de fonctionnement dans la vie de tous les jours des jeunes gens. Les enfants et les adolescents présentant d'autres pathologies (telles que l'anxiété, les troubles liés à la consommation de drogues ou d'alcool ou un trouble de conduite) ainsi que la dépression, et ceux présentant un risque de suicide, ont souvent été exclus des essais. Toutefois, ces jeunes gens sont plus représentatifs de la population qui se présente dans les services cliniques, il n'est donc pas possible de prédire comment ils pourraient répondre aux antidépresseurs. Les informations étaient souvent insuffisantes pour juger de la qualité des essais avec exactitude. Compte tenu de ces limitations, il est difficile de répondre aux questions sur l'efficacité et l'innocuité des antidépresseurs pour traiter la dépression chez l'enfant et l'adolescent. Les cliniciens doivent fournir des informations précises aux enfants et aux adolescents, ainsi qu'à leurs familles, au sujet des incertitudes concernant les effets bénéfiques et les risques d'un traitement par des antidépresseurs de dernière génération comme option thérapeutique pour la dépression. Si une décision concernant l'utilisation d'un médicament est acceptée, alors la fluoxétine pourrait être le médicament de premier choix étant donné les recommandations d'orientation et, si elle est utilisée, le risque de suicide devrait être évalué et surveillé de très près.

Notes de traduction

Les résultats des deux études sur la duloxétine sont disponibles depuis juillet 2012, juste au moment où la revue était finalisée en vue de la publication. Les résultats de ces études seront incorporés dans une mise à jour de cette revue début 2013.

Traduit par: French Cochrane Centre 11th October, 2013
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�