Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Theresa A Lawrie,

    Corresponding author
    1. University of the Witwatersrand/University of Fort Hare/East London Hospital Complex, Effective Care Research Unit, East London, South Africa
    • Theresa A Lawrie, Effective Care Research Unit, University of the Witwatersrand/University of Fort Hare/East London Hospital Complex, East London, South Africa. tess@lawrie.com.

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  • Frans M Helmerhorst,

    1. Leiden University Medical Center, Gynaecology, Division of Reproductive Medicine and Dept. of Clinical Epidemiology, Leiden, Netherlands
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  • Nandita K. Maitra,

    1. Medical College Baroda, Department of OBGYN, Baroda 390007, India
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  • Regina Kulier,

    1. World Health Organization, Geneva, Switzerland
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  • Kitty Bloemenkamp,

    1. Leiden University Medical Center, Department of Obstetrics, Leiden, Netherlands
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  • A Metin Gülmezoglu

    1. World Health Organization, UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, Department of Reproductive Health and Research, Geneva, Switzerland
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Abstract

Background

The progestogen component of combined oral contraceptives (COC) has undergone changes since it was first recognised that it's chemical structure could influence the spectrum of minor adverse and beneficial effects. The major determinants of effectiveness are compliance and continuation which may be influenced by cycle control and common side effects. The rationale of this review is to provide a systematic comparison of COCs containing the progestogens currently in use worldwide.

Objectives

To compare currently available low-dose COCs containing ethinyl estradiol and different progestogens in terms of contraceptive effectiveness, cycle control, side effects and continuation rates.

Search methods

A search of PubMed, LILACS, EMBASE, Popline, CINAHL and the Cochrane Central Register of Controlled Trials databases was conducted in September 2010 to update the 2004 review.

Selection criteria

Randomised trials reporting clinical outcomes were considered for inclusion. We excluded studies comparing monophasic with multiphasic pills, crossover trials, trials in which the difference in total content of ethinyl estradiol between preparations exceeded 105 µg per cycle and those comparing continuous dosing regimens.

Data collection and analysis

Two reviewers independently assessed methodological quality, applied inclusion criteria and extracted data.

Main results

Thirty trials with a total of 13,923 participants were included, generating 16 comparisons. Overall the quality of trials was low. Only four trials were double-blind. At least twenty-three trials were sponsored by pharmaceutical companies. There was less discontinuation with second-generation compared with first-generation monophasic progestogens (3 trials, 2,709 women, Relative Risk (RR) 0.76, 95% Confidence Interval (CI) 0.67-0.86); this remained significant when only double-blind trials were considered (812 women, RR 0.79, 95% CI 0.66-0.94).

Women using monophasic COC's containing third-generation progestogens were less likely to discontinue than the second-generation group (3 trials, 1,815 women, RR 0.77, 95% CI 0.60-0.98) but this was not significant when only double-blind trials were considered (RR 0.79, 95% CI 0.50-1.26]. Women in the third-generation group experienced less intermenstrual bleeding than the second-generation group (one double-blind trial, 456 women, RR 0.71, 95% CI 0.55-0.91).

Compared to desogestrel (DSG), women in the drospirenone (DRSP) group were more likely to complain of breast tenderness (5 trials, 4,258 women, RR 1.39, 95% CI 1.04-1.86) and nausea (6 trials, 4,701 women, RR 1.46, 95% CI 0.96-2.21].

Pregnancy rates overall were comparable but the trials had insufficient power to find potentially important differences.

Authors' conclusions

Women using COCs containing second-generation progestogens may be less likely to discontinue than those using COCs containing first-generation progestogens. Based on one small double-blind trial, third-generation progestogens may be preferable to second-generation preparations with regard to bleeding patterns but further evidence is needed. Without blinding as to treatment group, comparisons between the various "generations" of progestogens used in COCs cannot be made. Until this widespread methodological flaw is overcome in better trials conducted according to CONSORT guidelines and internationally accepted definitions, no further conclusions can be drawn.

Resumen

Antecedentes

Tipos de progestágenos en la anticoncepción oral combinada: eficacia y efectos secundarios

El componente progestágeno de los anticonceptivos orales (AOC) ha cambiado desde que se reconoció por primera vez que sus estructuras químicas podrían influir en el espectro de efectos adversos leves y beneficiosos. Los determinantes principales de la eficacia son el cumplimiento y la continuación, que pueden estar influenciados por el control del ciclo y los efectos secundarios frecuentes. La justificación de esta revisión es proporcionar una comparación sistemática de los AOC que contienen progestágenos y que actualmente se utilizan en todo el mundo.

Objetivos

Comparar los AOC de dosis baja actualmente disponibles que contienen etinilestradiol y diferentes progestágenos en cuanto a la eficacia anticonceptiva, el control del ciclo, los efectos secundarios y las tasas de continuación.

Estrategia de búsqueda

Se hizo una búsqueda en las bases de datos PubMed, LILACS, EMBASE, Popline, CINAHL y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en septiembre 2010 para actualizar la revisión de 2004.

Criterios de selección

Se consideraron para su inclusión todos los ensayos controlados con asignación aleatoria que informaron medidas de resultado clínicas. Se excluyeron los estudios que compararon píldoras monofásicas con píldoras polifásicas, los ensayos cruzados (crossover), los ensayos en los cuales la diferencia en el contenido total de etinilestradiol entre las preparaciones excedió los 105 µg por ciclo y los que compararon regímenes de dosis continuas.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores, de forma independiente, evaluaron la calidad metodológica, aplicaron los criterios de inclusión y extrajeron los datos.

Resultados principales

Se incluyeron 30 ensayos con un total de 13 923 participantes, generando 16 comparaciones. En general la calidad de los ensayos fue deficiente. Sólo cuatro ensayos fueron doble ciego. Al menos 23 ensayos fueron patrocinados por compañías farmacéuticas Hubo menos interrupción con los progestágenos monofásicos de segunda generación en comparación con los de primera generación (3 ensayos, 2 709 mujeres; riesgo relativo [RR] 0,76, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,67 a 0,86); que permaneció significativa cuando sólo se consideraron los ensayos doble ciego (812 mujeres; RR 0,79, IC del 95%: 0,66 a 0,94).

Las mujeres que utilizaron AOC monofásicos que contenían progestágenos de tercera generación tuvieron una menor probabilidad de interrupción que el grupo de segunda generación (3 ensayos, 1 815 mujeres; RR 0,77, IC del 95%: 0,60 a 0,98) pero dejó de ser significativo cuando sólo se consideraron los ensayos doble ciego (RR 0,79, IC del 95%: 0,50 a 1,26). Las mujeres del grupo de tercera generación presentaron menos hemorragia intermenstrual que el grupo de segunda generación (un ensayo doble ciego, 456 mujeres; RR 0,71, IC del 95%: 0,55 a 0,91).

Comparado con el desogestrel (DSG), las mujeres del grupo de drospirenona (DRSP) tuvieron una mayor probabilidad de informar sensibilidad mamaria (cinco ensayos, 4 258 mujeres; RR 1,39, IC del 95%: 1,04 a 1,86) y náuseas (6 ensayos, 4 701 mujeres; RR 1,46, IC del 95%: 0,96 a 2,21).

En general las tasas de embarazo fueron comparables pero los ensayos no tuvieron poder estadístico suficiente para encontrar diferencias potencialmente importantes.

Conclusiones de los autores

Las mujeres que utilizan AOC que contienen progestágenos de segunda generación pueden tener menores probabilidades de interrupción que las que utilizan AOC que contienen progestágenos de primera generación. Según un ensayo doble ciego pequeño, los progestágenos de tercera generación pueden ser preferibles a las preparaciones de segunda generación con respecto a los patrones de hemorragia, pero se necesitan pruebas adicionales. No se pueden hacer comparaciones entre las diversas “generaciones” de progestágenos utilizados en los AOC sin realizar un cegamiento con respecto al grupo de tratamiento. Hasta que se supere este defecto metodológico generalizado al realizar mejores ensayos que cumplan las guías CONSORT y las definiciones internacionalmente aceptadas, no se pueden establecer conclusiones adicionales.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Types de progestatifs pour la contraception orale combinée : efficacité et effets secondaires

Contexte

Le composant progestatif des contraceptifs oraux combinés (COC) a évolué depuis qu'il a été reconnu que sa structure chimique pouvait influencer le spectre des effets indésirables mineurs et des effets bénéfiques. Les principaux facteurs déterminants de l'efficacité sont l'observance et la poursuite de la méthode, qui peuvent être influencées par le contrôle du cycle et les effets secondaires fréquents. L'objectif de cette revue est d'apporter une comparaison systématique des COC contenant des progestatifs actuellement utilisés dans le monde.

Objectifs

Comparer les COC à faible dose contenant de l'éthinylestradiol et différents progestatifs actuellement disponibles, en termes d'efficacité contraceptive, de contrôle du cycle, d'effets secondaires et de taux de poursuite de la méthode.

Stratégie de recherche documentaire

En septembre 2010, nous avons mené une recherche dans les bases de données PubMed, LILACS, EMBASE, Popline, CINAHL et le registre Cochrane des essais contrôlés pour mettre à jour la revue de 2004.

Critères de sélection

Les essais randomisés rapportant des résultats cliniques ont été examinés en vue de leur inclusion. Nous avons exclu les études comparant les pilules monophasiques aux multiphasiques, les essais croisés, les essais où la différence de dose totale d'éthinylestradiol entre les préparations dépassait 105 µg par cycle et ceux comparant des schémas d’administration en continu.

Recueil et analyse des données

Deux réviseurs ont évalué indépendamment la qualité méthodologique, les critères d'inclusion appliqués et les données extraites.

Résultats principaux

Trente essais totalisant 13 923 participantes ont été inclus et 16 comparaisons ont pu être établies sur cette base. Dans l'ensemble, la qualité des essais était mauvaise. Seuls quatre essais étaient en double aveugle. Dans au moins vingt-trois essais, le promoteur de l’étude était un laboratoire pharmaceutique. Il y a eu moins d'abandons de la méthode avec les progestatifs monophasiques de deuxième génération qu’avec ceux de la première génération (3 essais, 2 709 femmes, risque relatif RR 0,76, intervalle de confiance IC à 95 % entre 0,67 et 0,86) ; ceci est resté significatif lorsque seuls les essais en double aveugle ont été pris en considération (812 femmes, RR 0,79, IC à 95 % entre 0,66 et 0,94).

Les utilisatrices de COC monophasiques contenant des progestatifs de troisième génération avaient plus de probabilité d'interrompre cette méthode que celles du groupe de deuxième génération (3 essais, 1 815 femmes, RR 0,77, IC à 95 % entre 0,60 et 0,98), mais cela n'était pas significatif lorsque seuls les essais en double aveugle étaient pris en considération (RR 0,79, IC à 95 % entre 0,50 et 1,26). Les femmes du groupe de troisième génération ont signalé moins de métrorragies que celles du groupe de deuxième génération (un essai en double aveugle, 456 femmes, RR 0,71, IC à 95 % entre 0,55 et 0,91).

Par rapport au désogestrel (DSG), les femmes du groupe drospirénone (DRSP) étaient plus susceptibles de se plaindre d’une sensibilité des seins (5 essais, 4 258 femmes, RR 1,39, IC à 95 % entre 1,04 et 1,86) et de nausées (6 essais, 4 701 femmes, RR 1,46, IC à 95 % entre 0,96 et 2,21).

Les taux de grossesse en général étaient comparables mais les essais n’avaient pas suffisamment de puissance statistique pour mettre en avant des différences potentiellement importantes.

Conclusions des auteurs

Les utilisatrices de COC contenant des progestatifs de deuxième génération avaient moins de probabilité d'interrompre la méthode que celles utilisant des progestatifs de première génération. Selon un seul essai en double aveugle de petite taille, les progestatifs de troisième génération pourraient être préférables à ceux de deuxième génération en ce qui concerne les profils de saignements, mais de plus amples preuves sont nécessaires. Sans assignation en aveugle aux groupes de traitement, il n’est pas possible de comparer les différentes générations de progestatifs utilisées dans les COC. Jusqu'à ce que ces défauts méthodologiques, largement répandus, soient corrigés dans des essais mieux conçus et menés conformément aux recommandations CONSORT et aux définitions acceptées internationalement, aucune autre conclusion ne peut être tirée de ces études.

Plain language summary

Differences in effectiveness and adverse effects between different types of progestogens combined with ethinyl oestradiol (combined contraceptive pill)

Combined oral contraceptives (COC) have an oestrogen and a progestogen component. The type of progestogen and/or amount of oestrogen or progestogen can vary per pack of oral contraceptive pills. The objective of this review was to compare currently available low-dose COCs containing different progestogens in terms of pregnancy prevention, bleeding pattern, side effects and discontinuation rates.

Thirty trials were included in this review. All the pills studied were comparable with regard to preventing pregnancy. Women using levonorgestrel-containing pills were less likely to stop taking them than women using norethisterone-containing pills. Women using a gestodene-containing pill experienced less bleeding between periods than women using a levonorgestrel-containing pill but this needs further investigation. There is insufficient good quality evidence to draw any other conclusions.

Résumé simplifié

Différences d'efficacité et d'effets indésirables entre les divers types de progestatifs associés à de l'éthinylestradiol (pilule contraceptive combinée).

Les contraceptifs oraux combinés (COC) contiennent un œstrogène et un progestatif. Le type de progestatif et/ou la quantité d'œstrogène ou de progestatif peuvent varier d’un paquet de pilules contraceptives à un autre. L'objectif de cette revue était de comparer les COC à faible dose disponibles actuellement et contenant différents progestatifs en termes de prévention de la grossesse, de profils de saignements, d’effets secondaires et de taux d'abandon.

Trente essais ont été inclus dans cette revue. Toutes les pilules étudiées étaient comparables en ce qui concerne la prévention de la grossesse. La probabilité que les utilisatrices de pilules contenant du lévonorgestrel interrompent leur contraception orale était plus élevée que pour les femmes prenant des pilules à la noréthistérone. Les femmes utilisant des pilules au gestodène ont signalé moins de saignements entre les règles que celles employant une pilule au lévonorgestrel, mais ce point nécessiterait d’être approfondi. Les preuves de bonne qualité sont insuffisantes pour tirer d'autres conclusions.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux