Intervention Review

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Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants

  1. Arne Ohlsson1,*,
  2. Sanjay M Aher2

Editorial Group: Cochrane Neonatal Group

Published Online: 26 APR 2014

Assessed as up-to-date: 1 JUL 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD004863.pub4


How to Cite

Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 4. Art. No.: CD004863. DOI: 10.1002/14651858.CD004863.pub4.

Author Information

  1. 1

    University of Toronto, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada

  2. 2

    Dr. Aher's Neocare Hospital, Neonatology, Nashik, Maharashtra, India

*Arne Ohlsson, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, 600 University Avenue, Toronto, Ontario, M5G 1X5, Canada. aohlsson@mtsinai.on.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 26 APR 2014

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Abstract

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Background

Low plasma levels of erythropoietin (EPO) in preterm infants provide a rationale for the use of EPO to prevent or treat anaemia.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of early initiation of EPO or darepoetin (initiated before eight days after birth) in reducing red blood cell (RBC) transfusions in preterm and/orlow birth weight infants.

Search methods

The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, reference lists of identified trials and reviews, Pediatric Academic Societies Annual meetings 2000 to 2013 (Abstracts2ViewTM) and clinical trials registries (clinicaltrials.gov; controlled-trials.com; and who.int/ictrp) were searched in July 2013.

Selection criteria

Randomised or quasi-randomised controlled trials of early (< eight days of age) initiation of EPO treatment versus placebo or no intervention in preterm and/or low birth weightinfants.

Data collection and analysis

The methods of the Neonatal Cochrane Review Group were used.

Main results

The updated review includes 27 studies enrolling 2209 infants. One study enrolling infants at a mean age of > eight days and one duplicate publication were excluded. One new study using darepoetin was identified.

Early EPO reduced the risk of the 'use of one or more RBC transfusions' (typical risk ratio (RR) 0.79, 95% confidence interval (CI) 0.73 to 0.85; typical risk difference (RD) -0.14, 95% CI -0.18 to -0.10; I2 = 54% for both; number needed to treat to benefit (NNTB) 7, 95% CI 6 to 10; 16 studies, 1661 infants).

The total volume of RBCs transfused per infant was reduced (typical mean difference (MD) 7 mL/kg, 95% CI -12 to - 2; I2 = 63%; 7 studies, 581 infants). The number of RBC transfusions per infant was minimally reduced (typical MD -0.27, 95% CI -0.42 to -0.12; I2 = 64%; 13 studies, 951 infants). The number of donors to whom the infants were exposed was significantly reduced (MD-0.54, 95% CI -0.89 to -0.20; I2 = 0%; 3 studies, 254 infants).

There was a non-significant increase in the risk of stage ≥ 3 retinopathy of prematurity (ROP) with early EPO (typical RR 1.37, 95% CI 0.87 to 2.17; I2 = 0%; typical RD 0.03, 95% CI -0.01 to 0.06; I2 = 29%; 7 studies, 801 infants). A post hoc analysis including all studies that reported on ROP stage ≥ 3, regardless of the age of the infant when EPO treatment was started, showed a significantly increased typical RR of 1.48 (95% CI 1.02 to 2.13; P = 0.04; I2 = 0%) and typical RD of 0.03 (95% CI 0.00 to 0.06; P = 0.03; I2 = 50%; 10 studies, 1303 infants) with a number needed to treat to harm (NNTH) of 33 (95% CI 17 to infinity). In an Italian study in which the authors compared the use of early intravenous EPO with subcutaneous EPO the overall incidence of stage ≥ 3 was 15%, similar to the incidence of 17% in the study by Romagnoli and co-workers.

The rates for mortality and morbidities including intraventricular haemorrhage and necrotizing enterocolitis were not significantly changed by early EPO treatment. Neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months varied.

Authors' conclusions

Early administration of EPO reduces the use of RBC transfusions, the volume of RBCs transfused, and donor exposure after study entry. The small reductions are likely to be of limited clinical importance. Donor exposure is probably not avoided since all but one study included infants who had received RBC transfusions prior to trial entry. In this update there was no significant increase in the rate of ROP (stage ≥ 3) for studies that initiated EPO treatment at less than eight days of age. In a post hoc analysis including all studies that reported on ROP stage ≥ 3 regardless of age at initiation of treatment there was an increased risk of ROP. The rates for mortality and morbidities including intraventricular haemorrhage and necrotizing enterocolitis were not significantly changed by early EPO treatment. Neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months vary in the studies published to date. Ongoing research should deal with the issue of ROP and evaluate current clinical practice that will limit donor exposure. Due to the limited benefits and the possibly increased risk of ROP, administration of EPO is not recommended. Darbepoetin requires further study. The possible neuroprotective role of EPO in neonates will be reviewed in separate Cochrane reviews.

 

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Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm, low birth weight infants, or preterm infants with low birth weight

In newborn infants, the number of red blood cells in the circulation decreases after birth. In infants born before term this decrease is exaggerated by frequent withdrawal of blood, which may be necessary to monitor the infant's clinical condition. Therefore, infants born before term are likely to require transfusions of red blood cells. Low levels of erythropoietin (EPO), a substance in the blood that stimulates red blood cell production, in preterm infants provide a rationale for the use of EPO to prevent or treat anaemia. EPO can be given 'early' (before the infant reaches eight days of age) in order to prevent or decrease the use of red blood cell transfusions. A total of 2209 infants born before term have been enrolled in 27 studies that used this approach. Early EPO treatment reduced the number of red blood cell transfusions and donor exposures following its use. However, the overall benefit of EPO may not be clinically important as many of these infants had been exposed to red blood cell transfusions prior to entry into the trials. Treatment with early EPO did not have any important effects on mortality or common complications of preterm birth with the exception that EPO may increase the risk for retinopathy of prematurity, a serious complication that can cause blindness in babies born before term. Based on our findings EPO is not recommended for routine use in preterm infants.

 

Résumé

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Administration précoce d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les bébés prématurés et/ou de faible poids de naissance

Contexte

Un taux plasmatique bas d'érythropoïétine (EPO) chez le prématuré pourrait justifier l'utilisation d'EPO pour prévenir ou traiter l'anémie.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'initiation précoce d'EPO ou de darbépoétine (initiée avant huit jours après la naissance) dans la réduction des transfusions de globules rouges (GR) chez les nouveau-nés prématurés et/ou de faible poids de naissance.

Stratégie de recherche documentaire

La Bibliothèque Cochrane, MEDLINE, EMBASE, CINAHL, les références bibliographiques des essais et revues identifiés, les rencontres annuelles 2000 à 2013 des Pediatric Academic Societies (Abstracts2 View TM) et les registres d'essais cliniques (clinicaltrials.gov, controlled-trials.com et who.int/ictrp) ont été consultés en juillet 2013.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés ou quasi randomisés de traitements d'EPO débutés précocement (âge < huit jours) versus placebo ou absence d'intervention chez les nouveau-nés prématurés et/ou de faible poids de naissance.

Recueil et analyse des données

Les méthodes du groupe thématique Cochrane sur la néonatologie ont été utilisées.

Résultats Principaux

La revue mise à jour inclut 27 études portant sur 2 209 nourrissons. Une étude portant sur des nourrissons à un âge moyen de > huit jours et un double de publication ont été exclus. Une nouvelle étude utilisant la darbépoétine a été identifiée.

L'administration précoce d'EPO a réduit le risque de « recours à une ou plusieurs transfusions de GR » (risque relatif (RR) typique de 0,79, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,73 à 0,85 ; différence de risques (DR) typique de -0,14, IC à 95 % -0,18 à -0,10 ; I2 = 54 % pour les deux ; nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NST) de 7, IC à 95 % 6 à 10 ; 16 études, 1 661 nourrissons).

Le volume total de GR transfusé par nourrisson a été réduit (différence moyenne (DM) typique 7 ml/kg, IC à 95 % -12 à -2 ; I2 = 63 % ; 7 études, 581 nourrissons). Le nombre de transfusions de GR par nourrisson a été minimalement réduit (DM typique -0,27, IC à 95 % -0,42 à -0,12 ; I2 = 64 % ; 13 études, 951 nourrissons). Le nombre de donneurs auxquels les nourrissons ont été exposés a été significativement réduit (DM -0.54, IC à 95 % -0,89 à -0,20 ; I2 = 0 % ; 3 études, 254 nourrissons).

Il y avait une augmentation non significative du risque de rétinopathie du prématuré (RDP) de stade ≥ 3 avec l'administration précoce d'EPO (RR typique de 1,37, IC à 95 % 0,87 à 2,17 ; I2 = 0 % ; DR typique de 0,03, IC à 95 % -0,01 à 0,06 ; I2 = 29 % ; 7 études, 801 nourrissons). Une analyse post-hoc incluant toutes les études ayant rendu compte de la RDP stade ≥ 3, quel que soit l'âge de l'enfant lorsque le traitement par l'EPO était commencé, a montré un RR typique significativement augmenté de 1,48 (IC à 95 % 1,02 à 2,13 ; P = 0,04 ; I2 = 0 %) et une DR typique de 0,03 (IC à 95 % 0,00 à 0,06 ; P = 0,03 ; I2= 50 % ; 10 études, 1 303 nourrissons) avec un nombre nécessaire pour nuire (NNN) de 33 (IC à 95 % entre 17 et l'infini). Dans une étude italienne dans laquelle les auteurs ont comparé l'administration précoce d'EPO par voie intraveineuse à l'EPO sous-cutanée, l'incidence globale de stade ≥ 3 était de 15 %, similaire à l'incidence de 17 % dans l'étude par Romagnoli et collègues.

Les taux de mortalité et de morbidités, y compris d'hémorragie intraventriculaire et d'entérocolite nécrosante, n'étaient pas significativement modifiés par un traitement précoce d'EPO. Les résultats du développement neurologique à 18 à 22 mois étaient variables.

Conclusions des auteurs

L'administration précoce d'EPO réduit le recours aux transfusions de GR, le volume de GR transfusé, et l'exposition aux donneurs après l'inclusion. Les petites réductions sont susceptibles d'être d'une importance clinique limitée. L'exposition aux donneurs n'est probablement pas évitée puisque toutes les études sauf une portaient sur des nourrissons ayant reçu des transfusions de GR avant de participer à l'essai. Dans cette mise à jour, il n'y avait aucune augmentation significative du taux de RDP (stade ≥ 3) pour les études ayant initié un traitement d'EPO à moins de huit jours d'âge. Dans une analyse post-hoc comprenant toutes les études ayant rendu compte de la RDP stade ≥ 3 indépendamment de l'âge au début du traitement, il y avait un risque accru de la RDP. Les taux de mortalité et de morbidités, y compris d'hémorragie intraventriculaire et d'entérocolite nécrosante, n'étaient pas significativement modifiés par un traitement précoce d'EPO. Les résultats du développement neurologique à 18 à 22 mois varient dans les études publiées à ce jour. Les recherches en cours devraient traiter de la question de la RDP et évaluer la pratique clinique actuelle permettant de limiter l'exposition aux donneurs. Compte tenu des bénéfices limités et du risque éventuellement accru de RDP, administration d'EPO n'est pas recommandée. La darbépoétine doit être étudiée plus en avant. Le possible rôle neuroprotecteur de l'EPO chez les nouveau-nés sera examiné dans des revues Cochrane séparées.

 

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Administration précoce d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les bébés prématurés et/ou de faible poids de naissance

Administration précoce d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les nouveau-nés prématurés, les nourrissons de faible poids de naissance ou les nouveau-nés prématurés de faible poids de naissance

Chez les nouveau-nés, la quantité de globules rouges en circulation dans le sang diminue après la naissance. Chez les prématurés, cette baisse est amplifiée par les prélèvements de sang fréquents qui sont souvent nécessaires pour surveiller l'état clinique du nourrisson. C'est pourquoi les bébés nés avant terme sont susceptibles de nécessiter des transfusions de globules rouges. Un faible niveau d'érythropoïétine (EPO) (une substance dans le sang qui stimule la production de globules rouges) chez un prématuré pourrait justifier l'utilisation d'EPO pour prévenir ou traiter l'anémie. L'EPO peut être donnée de manière « précoce » (avant que le nourrisson n'atteigne l'âge de huit jours) afin d'éviter ou de limiter le recours aux transfusions de globules rouges. Un total de 2 209 nourrissons nés avant terme ont été enrôlés dans 27 études ayant adopté cette approche. Un traitement précoce d'EPO a réduit le nombre de transfusions de globules rouges et, conséquemment, d'expositions à des donneurs. Toutefois, le bénéfice global de l'EPO n'est peut-être pas cliniquement important car beaucoup de ces nourrissons avaient été exposés à des transfusions de globules rouges avant de prendre part à ces essais. Le traitement précoce d'EPO n'a pas eu d'effets importants sur la mortalité ou les complications courantes de l'accouchement prématuré, à part le fait que l'EPO augmente potentiellement le risque de rétinopathie du prématuré, une complication grave pouvant entraîner la cécité chez les bébés nés avant terme. Nos résultats conduisent à ne pas recommander l'utilisation d'EPO en routine chez les prématurés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th July, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé