Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Sanjay M Aher,

    1. Kilbil Hospital, Neonatal Intensive Care Unit, Nashik, Maharashtra, India
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  • Arne Ohlsson

    Corresponding author
    1. University of Toronto, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada
    • Arne Ohlsson, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Institute of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, 600 University Avenue, Toronto, Ontario, M5G 1X5, Canada. aohlsson@mtsinai.on.ca.

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Abstract

Background

Low plasma levels of erythropoietin (EPO) in preterm infants provide a rationale for the use of EPO to prevent or treat anaemia.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of late initiation of EPO (initiated at eight days after birth or later) in reducing the use of red blood cell (RBC) transfusions in preterm and/or low birth weight infants.

Search methods

For this update MEDLINE, EMBASE, CINAHL, and The Cochrane Library were searched in March 2012. Additional searches included the Pediatric Academic Societies Annual Meetings from 2000 to 2012 (Abstracts2ViewTM) and clinical trials registries (clinicaltrials.gov; controlled-trials.com; and who.int/ictrp).

Selection criteria

Randomised or quasi-randomised controlled trials of late initiation of EPO treatment (started at ≥ eight days of age) versus placebo or no intervention in preterm (< 37 weeks) and/or low birth weight (< 2500 g) neonates.

Data collection and analysis

Data collection and analyses were performed in accordance with the methods of the Cochrane Neonatal Review Group.

Main results

In this 2012 update one new study for inclusion was identified. Twenty-eight studies enrolling 1361 preterm infants in 21 countries were included. Most trials were of small sample size. The meta-analysis showed a significant effect on the use of one or more RBC transfusions [typical risk ratio (RR); 0.66 (95% confidence interval (CI); 0.59 to 0.74); typical risk difference (RD) -0.21 (95% CI; -0.26 to -0.16); typical number needed to benefit (NNTB) of 5 (95% CI 4 to 6) 19 studies, 912 infants]. There was moderate heterogeneity for this outcome [for RR (P < 0.00001; I2 = 74.0%); for RD (P = 0.0006; I2 = 58.9%)]. Similar results were obtained in secondary analyses based on different combinations of high/low doses of EPO and iron supplementation. In this update there was no significant reduction in the total volume (mL/kg) of blood transfused per infant [typical MD -1.61mL/kg (95% CI -5.78 to 2.57); 5 studies, 197 infants] There was high heterogeneity for this outcome (P = 0.00001, I2 = 92%). There was a significant reduction in the number of transfusions per infant (nine studies enrolling 567 infants); [typical MD -0.78 (-0.97 to -0.59)]. Three studies including 331 patients reported on retinopathy of prematurity (ROP) (all stages), with a typical RR 0.79 (95% CI 0.57 to 1.10) and a typical RD of -0.05 (95% CI -0.13 to 0.02). This outcome was not statistically significantly different between the groups. There was no heterogeneity for this outcome for either RR (P = 0.41; I2 = 0%) or RD (P = 0.43; I2 = 0%). Two trials enrolling 212 patients reported on severe ROP (stage 3 or greater). The typical RR was 0.83 (95% CI 0.23 to 2.98) and the typical RD was -0.01 (95% CI -0.06 to 0.05); neither were statistically significant. There was no heterogeneity for this outcome for either RR (P = 0.29; I2 = 9.3%) or RD (P = 0.36; I2 = 0%).There were no significant differences in other clinical outcomes. Long-term neurodevelopmental outcomes were not reported.

Authors' conclusions

Late administration of EPO reduces the use of one or more RBC transfusions, the number of RBC transfusions per infant but not the total volume of RBCs transfused per infant. Any donor exposure is likely not avoided as most studies included infants who had received RBC transfusions prior to trial entry. Late EPO does not significantly reduce or increase any clinically important adverse outcomes. Further research of the use of late EPO treatment to prevent donor exposure is not indicated. Research efforts should focus on limiting donor exposure during the first few days of life in sick neonates, when RBC requirements are most likely to be required and cannot be prevented by late EPO treatment.

Résumé

Administration tardive d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les bébés prématurés et/ou de faible poids de naissance.

Contexte

Un taux plasmatique bas d'érythropoïétine (EPO) chez le prématuré pourrait justifier l'utilisation d'EPO pour prévenir ou traiter l'anémie.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un traitement tardif d'EPO (débuté au moins huit jours après la naissance) dans la réduction des transfusions de globules rouges (GR) chez les bébés prématurés et/ou de faible poids à la naissance.

Stratégie de recherche documentaire

Pour cette mise à jour, nous avons recherché en mars 2012 dans MEDLINE, EMBASE, CINAHL et The Cochrane Library. Des recherches supplémentaires ont notamment été effectuées dans les rencontres annuelles 2000 - 2012 des Pediatric Academic Societies (Abstracts2ViewTM) et les registres d'essais cliniques (clinicaltrials.gov, controlled-trials.com et who.int/ictrp).

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés ou quasi-randomisés de traitements d'EPO débutés tardivement (âge ≥ huit jours) versus placebo ou absence d'intervention chez les nouveau-nés prématurés (moins de 37 semaines) et/ou de faible poids de naissance (< 2 500 g).

Recueil et analyse des données

La collecte et l'analyse des données ont été effectuées selon les méthodes du groupe thématique Cochrane sur la néonatologie.

Résultats Principaux

Dans cette mise à jour 2012 une nouvelle étude a été identifiée pour inclusion. Nous avons inclus vingt-huit études impliquant au total 1 361 bébés prématurés dans 21 pays. La plupart des essais avaient de petits effectifs. La méta-analyse a montré un effet significatif sur l'utilisation d'une ou plusieurs transfusions de globules rouges [risque relatif (RR) typique 0,66 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,59 à 0,74) ; différence de risque (DR) typique -0.21 (IC à 95 % -0,26 à -0,16), nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTB) de 5 (IC à 95 % 4 à 6) ; 19 études, 912 nouveau-nés]. L'hétérogénéité pour ce critère de jugement était modérée [pour le RR (P = 0,00001 ; I2 = 74,0 %), pour la DR (P = 0,0006 ; I2 = 58,9 %). Des résultats similaires ont été obtenus dans les analyses secondaires basées sur différentes combinaisons de doses élevées / basses d'EPO et de supplémentation en fer. Dans cette mise à jour, il n'y avait pas de réduction significative du volume total (ml/kg) de sang transfusé par nourrisson [DM typique -1,61 ml/kg (IC à 95 % -5,78 à 2,57) ; 5 études, 197 nourrissons. L'hétérogénéité pour ce critère de jugement était élevée (P = 0,00001 ; I2 = 92 %). Il y avait eu une réduction significative du nombre de transfusions par nourrisson (neuf études portant sur 567 nourrissons) ; [DM typique -0,78 (-0,97 à -0,59)]. Trois études incluant au total 331 patients avaient rendu compte de la rétinopathie du prématuré (RDP) (tous stades), avec un RR typique de 0,79 (IC à 95 % 0,57 à 1,10) et une DR typique de -0,05 (IC à 95 % -0,13 à 0,02). Ce résultat ne différait pas de manière statistiquement significative entre les groupes. Il n'y avait pas d'hétérogénéité pour ce critère de jugement, ni au niveau du RR (P = 0,41 ; I2 = 0 %) ni à celui de la DR (P = 0,43 ; I2 = 0 %). Deux essais impliquant 212 patients avaient rendu compte des cas de RDP grave (stade 3 ou supérieur). Le RR typique était de 0,83 (IC à 95 % 0,23 à 2,98) et la DR typique de -0,01 (IC à 95 % -0,06 à 0,05) ; aucun n'était statistiquement significatif. Il n'y avait pas d'hétérogénéité pour ce critère de jugement, ni au niveau du RR (P = 0,29 ; I2 = 9,3 %) ni à celui de la DR (P = 0,36 ; I2 = 0 %). Il n'y avait pas de différences significatives dans les autres résultats cliniques. Aucun critère de neuro-développement à long terme n'avait été rapporté.

Conclusions des auteurs

L'administration tardive d'EPO réduit l'utilisation d'une ou plusieurs transfusions de GR, le nombre de transfusions de GR par nourrisson, mais pas le volume total de GR transfusé par nourrisson. Aucune exposition à un donneur n'avait probablement évitée puisque la plupart des études portaient sur des nourrissons ayant reçu des transfusions de GR avant de participer à l'essai. L'administration tardive d'EPO ne réduit ni n'accroit de manière significative les effets indésirables cliniquement importants. Il n'est pas nécessaire d'effectuer des recherches supplémentaires sur l'utilisation du traitement tardif d'EPO pour la prévention de l'exposition aux donneurs. Les efforts de recherche devraient se concentrer sur la limitation de l'exposition aux donneurs durant les premiers jours de la vie des nouveau-nés malades, lorsque les besoins de GR sont plus patents et ne peuvent être évités par un traitement d'EPO tardif.

Plain language summary

Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants

The percentage of circulating red blood cells (haematocrit) falls after birth in all infants. This is particularly true in preterm infants due to their poor response to anaemia and to the amount of blood that is drawn for necessary testing. Low plasma levels of erythropoietin (EPO) (a substance in the blood that stimulates red blood cell production) in preterm infants provide a rationale for the use of EPO to prevent/treat anaemia. More than 1300 infants born preterm have been enrolled in 28 studies of late administration of EPO (at eight days of age or later) to reduce the use of red blood cell transfusions and to prevent donor exposure. The guidelines for use of red blood cell transfusions varied among studies. EPO reduces the risk of receiving red blood transfusion following initiation of EPO treatment. However, the overall benefit of EPO is reduced as many of these infants had been exposed to donor blood prior to entry into the trials. Treatment with late EPO did not have any important effects on mortality or common complications of preterm birth, including retinopathy of prematurity. Future studies should focus on efforts to reduce the amount of blood withdrawn from sick newborns and the use of satellite packs (dividing one unit of donor blood into many smaller aliquots) to reduce donor exposure.

Résumé simplifié

Administration tardive d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les bébés prématurés et/ou de faible poids de naissance.

Administration tardive d'érythropoïétine pour éviter la transfusion de globules rouges chez les bébés prématurés et/ou de faible poids de naissance.

Le pourcentage de globules rouges en circulation (hématocrite) baisse après la naissance chez tous les nourrissons. Cela est particulièrement vrai chez les prématurés en raison de leur faible réponse à l'anémie et de la quantité de sang qu'il est nécessaire de prélever pour des examens. Un faible niveau plasmatique d'érythropoïétine (EPO) (une substance dans le sang qui stimule la production de globules rouges) chez un prématuré pourrait justifier l'utilisation d'EPO pour prévenir / traiter l'anémie. Plus de 1 300 nourrissons prématurés ont été impliqués dans 28 études sur l'administration tardive d'EPO (à l'âge d'au moins huit jours) visant à réduire l'utilisation des transfusions de globules rouges et éviter l'exposition aux donneurs. Les directives concernant l'utilisation des transfusions de globules rouges variaient selon les études. Un traitement d'EPO réduit le risque de nécessiter une transfusion de globules rouges. Toutefois, le bénéfice global de l'EPO est réduit par le fait que beaucoup de ces nourrissons avaient été exposés à du sang de donneurs avant de prendre part à ces essais. Le traitement par EPO tardif n'avait pas eu d'effets importants sur la mortalité ou sur les complications courantes de la prématurité, notamment la rétinopathie du prématuré. Les études futures devraient se concentrer sur les efforts visant à réduire la quantité de sang prélevé chez les nouveau-nés malades et sur l'utilisation de sacs satellites (une unité de sang de donneur divisée en nombreuses petites parties aliquotes) pour réduire l'exposition à des donneurs.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français