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Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Invasive fungal infections, important causes of morbidity and mortality in critically ill patients, may be preventable with the prophylactic administration of antifungal agents.

Objectives

This study aims to systematically identify and summarize the effects of antifungal prophylaxis in non-neutropenic critically ill adult patients on all-cause mortality and the incidence of invasive fungal infections.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), (The Cochrane Library, Issue 3, 2005), MEDLINE (1966 to 2 September 2005), and EMBASE (1980 to week 36, 2005). We also handsearched reference lists, abstracts of conference proceedings and scientific meetings (1998 to 2004), and contacted authors of included studies and pharmaceutical manufacturers.

Selection criteria

We included randomized controlled trials in all languages comparing the prophylactic use of any antifungal agent or regimen with placebo, no antifungal, or another antifungal agent or regimen in non-neutropenic critically ill adult patients.

Data collection and analysis

Two authors independently applied selection criteria, performed quality assessment, and extracted data using an intention-to-treat approach. We resolved differences by discussion. We synthesized data using the random effects model and expressed results as relative risk with 95% confidence intervals.

Main results

We included 12 unique trials (eight comparing fluconazole and four ketoconazole with no antifungal or a nonabsorbable agent) involving 1606 randomized patients. For both outcomes of total mortality and invasive fungal infections, almost all trials of fluconazole and ketoconazole separately showed a non-significant risk reduction with prophylaxis. When combined, fluconazole/ketoconazole reduced total mortality by about 25% (relative risk 0.76, 95% confidence interval 0.59 to 0.97) and invasive fungal infections by about 50% (relative risk 0.46, 95% confidence interval 0.31 to 0.68). We identified no significant increase in the incidence of infection or colonization with the azole-resistant fungal pathogens Candida glabrata or C. krusei, although the confidence intervals of the summary effect measures were wide. Adverse effects were not more common amongst patients receiving prophylaxis. Results across all trials were homogeneous despite considerable heterogeneity in clinical and methodological characteristics.

Authors' conclusions

Prophylaxis with fluconazole or ketoconazole in critically ill patients reduces invasive fungal infections by one half and total mortality by one quarter. Although no significant increase in azole-resistant Candida species associated with prophylaxis was demonstrated, trials were not powered to exclude such an effect. In patients at increased risk of invasive fungal infections, antifungal prophylaxis with fluconazole should be considered.

Résumé scientifique

Agents antifongiques pour la prévention des infections fongiques chez les patients gravement malades non neutropéniques

Contexte

Les infections fongiques invasives, principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients gravement malades, peuvent être évitées grâce à l'administration prophylactique d'agents antifongiques.

Objectifs

Cette étude a pour objectif d'identifier systématiquement et de résumer les effets de la prophylaxie antifongique, chez les patients adultes gravement malades non neutropéniques, sur la mortalité toutes causes confondues et sur l'incidence des infections fongiques invasives.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 36, Numéro 3), MEDLINE (de 1966 au 2 septembre 2005) et EMBASE (de 1980 à la semaine 36, 2005). Nous avons également effectué des recherches manuelles dans des bibliographies, les résumés des comptes rendus de congrès et de réunions scientifiques (1998 à 2004), et nous avons contacté les auteurs des études incluses et des fabricants de produits pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés, dans toutes les langues, comparant l'utilisation prophylactique de tout agent antifongique ou schéma thérapeutique antifongique à un placebo, à l'absence de traitement antifongique ou à un autre agent ou schéma thérapeutique antifongique chez des patients adultes gravement malades non neutropéniques.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont appliqué de manière indépendante des critères de sélection, ont effectué des évaluations de la qualité et extrait les données en utilisant une approche en intention de traiter. Nous avons résolu les différends par des discussions. Nous avons synthétisé les données en utilisant le modèle à effets aléatoires et exprimé les résultats en risques relatifs, avec des intervalles de confiance à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons inclus 12 essais uniques (huit comparant le fluconazole et quatre le kétoconazole à l'absence d'agent antifongique ou à un agent non absorbable) impliquant 1606 patients randomisés. Pour les deux critères de jugement, à savoir la mortalité totale et les infections fongiques invasives, presque tous les essais du fluconazole et kétoconazole ont montré séparément une réduction non significative du risque avec une prophylaxie. En association, le fluconazole/kétoconazole réduisent la mortalité totale d'environ 25 % (risque relatif = 0,76 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,59 à 0,97) et les infections fongiques invasives d'environ 50 % (risque relatif = 0,46 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,31 à 0,68). Nous n'avons identifié aucune augmentation significative de l'incidence des infections ou des colonisations avec les pathogènes fongiques résistants aux azoles Candida glabrata ou C. krusei, bien que les intervalles de confiance des mesures de l'effet global aient été larges. Les effets indésirables n'étaient pas plus fréquents chez les patients recevant un traitement prophylactique. Les résultats dans tous les essais étaient homogènes malgré l'importante hétérogénéité des caractéristiques cliniques et méthodologiques.

Conclusions des auteurs

Le fluconazole ou le kétoconazole utilisés en prophylaxie chez les patients gravement malades réduisent de moitié les infections fongiques invasives et d'un quart la mortalité totale. Bien qu'aucune augmentation significative des espèces de Candida résistantes aux azoles, associée à une prophylaxie n'ait été démontrée, les essais n'avaient pas la puissance permettant d'exclure un tel effet. Chez les patients présentant un risque accru d'infections fongiques invasives, une prophylaxie antifongique par fluconazole doit être envisagée.

Plain language summary

Antifungal agents for preventing fungal infections in non-neutropenic critically ill patients

Critically ill patients are at risk of invasive fungal infections, such as those affecting the bloodstream and other organs. Once established, such infections are difficult to treat and result in a high mortality. Results from 12 randomized trials demonstrate that the administration of antifungal drugs to critically ill patients reduces the incidence of invasive fungal infections by about one half and reduces mortality by about one quarter. Although no increase in adverse effects or resistance amongst fungi was reported by these studies, such effects are not excluded. However, concerns that the widespread use of antifungal drugs may promote resistance amongst fungi justify their selective use in patients at greatest risk of fungal infections.

Résumé simplifié

Agents antifongiques pour la prévention des infections fongiques chez les patients gravement malades non neutropéniques

Les patients gravement malades présentent un risque d'infections fongiques invasives, telles que celles affectant la circulation sanguine et d'autres organes. Une fois établies, ces infections sont difficiles à traiter et entraînent une mortalité élevée. Les résultats de 12 essais randomisés démontrent que l'administration de médicaments antifongiques à des patients gravement malades réduit environ de moitié l'incidence des infections fongiques invasives et d'environ un quart la mortalité. Même si aucune augmentation des effets indésirables ou de la résistance des champignons n'a été rapportée par ces études, de tels effets ne sont pas exclus. Toutefois, la crainte que l'utilisation généralisée de médicaments antifongiques puisse favoriser une résistance des champignons justifie leur utilisation sélective chez les patients les plus exposés à un risque d'infections fongiques.

Notes de traduction

Remarque : L'auteur a publié à l'origine: « Agents antifongiques pour la prévention des infections fongiques chez les patients gravement malades non neutropéniques et les receveurs de greffes d'organes solides » avec le groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques. L'auteur a ensuite scindé le titre de son article et publié un autre protocole : « Agents antifongiques pour la prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffes d'organes solides » avec le groupe Cochrane sur le rein. Avec l'aimable autorisation du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, l'auteur a par la suite de nouveau divisé le protocole publié à l'origine et l'a enregistré avec le groupe Cochrane sur l'anesthésie sous le titre : « Agents antifongiques pour la prévention des infections fongiques chez les patients gravement malades non neutropéniques ».

Traduit par: French Cochrane Centre 24th January, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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