Abstract
Background
Recombinant factor VIIa (rFVIIa) is licensed for use in patients with haemophilia and inhibitory allo-antibodies and for prophylaxis and treatment of patients with congenital factor VII deficiency. It is also used for off-license indications to prevent bleeding in operations where blood loss is likely to be high, and/or to stop bleeding that is proving difficult to control by other means. This is the third version of the 2007 Cochrane review on the use of recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia, and has been updated to incorporate recent trial data.
Objectives
To assess the effectiveness of rFVIIa when used therapeutically to control active bleeding or prophylactically to prevent (excessive) bleeding in patients without haemophilia.
Search methods
We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE and other medical databases up to 23 March 2011.
Selection criteria
Randomised controlled trials (RCTs) comparing rFVIIa with placebo, or one dose of rFVIIa with another, in any patient population (except haemophilia). Outcomes were mortality, blood loss or control of bleeding, red cell transfusion requirements, number of patients transfused and thromboembolic adverse events.
Data collection and analysis
Two authors independently assessed potentially relevant studies for inclusion, extracted data and examined risk of bias. We considered prophylactic and therapeutic rFVIIa studies separately.
Main results
Twenty-nine RCTs were included: 28 were placebo-controlled, double-blind RCTs and one compared different doses of rFVIIa. In the 'Risk of bias' assessment, most studies were found to have some threats to validity although therapeutic RCTs were found to be less prone to bias than prophylactic RCTs.
Sixteen trials involving 1361 participants examined the prophylactic use of rFVIIa; 729 received rFVIIa. There was no evidence of mortality benefit (risk ratio (RR) 1.04; 95% confidence interval (CI) 0.55 to 1.97). There was decreased blood loss (mean difference (MD) -297 mL; 95% CI -416 to -178) and decreased red cell transfusion requirements (MD -261 mL; 95% CI -367 to -154) with rFVIIa treatment; however, these values were likely overestimated due to the inability to incorporate data from trials (four RCTs in the outcome of blood loss and three RCTs in the outcome of transfusion requirements) showing no difference of rFVIIa treatment compared to placebo. There was a trend in favour of rFVIIa in the number of participants transfused (RR 0.85; 95% CI 0.72 to 1.01). However, there was a trend against rFVIIa with respect to thromboembolic adverse events (RR 1.35; 95% CI 0.82 to 2.25).
Thirteen trials involving 2929 participants examined the therapeutic use of rFVIIa; 1878 received rFVIIa. There were no outcomes where any observed advantage or disadvantage of rFVIIa over placebo could not have been observed by chance alone. There was a trend in favour of rFVIIa for reducing mortality (RR 0.91; 95% CI 0.78 to 1.06). However, there was a trend against rFVIIa for increased thromboembolic adverse events (RR 1.14; 95% CI 0.89 to 1.47).
When all trials were pooled together to examine the risk of thromboembolic events, a significant increase in total arterial events was observed (RR 1.45; 95% CI 1.02 to 2.05).
Authors' conclusions
The effectiveness of rFVIIa as a more general haemostatic drug, either prophylactically or therapeutically, remains unproven. The results indicate increased risk of arterial events in patients receiving rFVIIa. The use of rFVIIa outside its current licensed indications should be restricted to clinical trials.
Résumé scientifique
Le facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie
Contexte
Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa) est homologué pour une utilisation chez les patients atteints d'hémophilie et présentant des allo-anticorps inhibiteurs, et pour la prophylaxie et le traitement de patients atteints d'un déficit congénital en facteur VII. Il est également utilisé pour des indications hors homologation afin de prévenir les saignements dans les opérations où les pertes de sang risquent d'être importantes et/ou pour stopper les saignements qui se révèlent difficiles à contrôler par d'autres moyens. Ceci est la troisième version de la revue Cochrane de 2007 sur l'utilisation du facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie ; elle a été mise à jour afin d'intégrer les données d'essais récentes.
Objectifs
Évaluer l'efficacité du rFVIIa dans le cadre d'une utilisation thérapeutique pour contrôler les saignements actifs ou dans le cadre d'une utilisation prophylactique pour prévenir les saignements (excessifs) chez les patients non atteints d'hémophilie.
Stratégie de recherche documentaire
Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE et d'autres bases de données médicales jusqu'au 23 mars 2011.
Critères de sélection
Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le rFVIIa à un placebo ou une dose de rFVIIa à une autre chez une population de patients (sauf hémophiles). Les critères de jugement étaient la mortalité, la perte de sang ou le contrôle du saignement, les besoins de transfusion de globules rouges, le nombre de patients transfusés et les événements indésirables thromboemboliques.
Recueil et analyse des données
Deux auteurs ont évalué les études potentiellement pertinentes à inclure, extrait des données et examiné les risques de biais, de façon indépendante. Nous avons pris en compte séparément les études prophylactiques et thérapeutiques portant sur le rFVIIa.
Résultats principaux
Vingt-neuf ECR ont été inclus : 28 étaient des ECR en double aveugle, contrôlés par placebo, et un ECR comparait différentes doses de rFVIIa. Dans l'évaluation du « risque de biais », la plupart des études présentaient des menaces pour la validité, bien que les ECR thérapeutiques aient été moins sujets aux biais que les ECR prophylactiques.
Seize essais portant sur 1 361 participants ont examiné l'utilisation prophylactique du rFVIIa ; 729 participants ont reçu le rFVIIa. Aucune preuve n'a été établie quant à un bénéfice sur la mortalité (risque relatif (RR) 1,04 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,55 à 1,97). Il y a eu une baisse de la perte de sang (différence moyenne (DM) -297 mL ; IC à 95 % -416 à -178) et une baisse des besoins de transfusion de globules rouges (DM -261 mL ; IC à 95 % -367 à -154) avec le traitement au rFVIIa ; cependant, ces valeurs ont été probablement surestimées en raison de l'incapacité à intégrer des données d'essais (quatre ECR pour le résultat de perte de sang et trois ECR pour le résultat de besoins de transfusion) ne montrant aucune différence pour le traitement au rFVIIa comparé au placebo. Une tendance s'est dégagée en faveur du rFVIIa dans le nombre de participants transfusés (RR 0,85 ; IC à 95 % 0,72 à 1,01). Cependant, une tendance s'est dégagée contre le rFVIIa en termes d'événements indésirables thromboemboliques (RR 1,35 ; IC à 95 % 0,82 à 2,25).
Treize essais portant sur 2 929 participants ont examiné l'utilisation thérapeutique du rFVIIa ; 1 878 participants ont reçu le rFVIIa. Il n'y a eu aucun résultat pour lequel un avantage ou un inconvénient observé pour le rFVIIa par rapport au placebo n'aurait pas pu être observé uniquement par hasard. Une tendance s'est dégagée en faveur du rFVIIa pour réduire la mortalité (RR 0,91 ; IC à 95 % 0,78 à 1,06). Cependant, une tendance s'est dégagée contre le rFVIIa en raison d'une augmentation des événements indésirables thromboemboliques (RR 1,14 ; IC à 95 % 0,89 à 1,47).
Lorsque tous les essais ont été regroupés pour examiner le risque d'événements thromboemboliques, une augmentation significative du nombre total d'événements artériels a été observée (RR 1,45 ; IC à 95 % 1,02 à 2,05).
Conclusions des auteurs
L'efficacité du rFVIIa en tant que médicament hémostatique plus général, soit à titre prophylactique ou thérapeutique, reste à prouver. Les résultats indiquent un risque accru d'événements artériels chez les patients recevant le rFVIIa. L'utilisation du rFVIIa en dehors de ses indications homologuées actuelles doit être restreinte aux essais cliniques.
