Intervention Review

Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia

  1. Ewurabena Simpson1,
  2. Yulia Lin2,
  3. Simon Stanworth3,*,
  4. Janet Birchall4,
  5. Carolyn Doree5,
  6. Chris Hyde6

Editorial Group: Cochrane Injuries Group

Published Online: 14 MAR 2012

Assessed as up-to-date: 23 MAR 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD005011.pub4

How to Cite

Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C. Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 3. Art. No.: CD005011. DOI: 10.1002/14651858.CD005011.pub4.

Author Information

  1. 1

    The Hospital for Sick Children, Department of Paediatrics, Division of Haematology/Oncology, Toronto, ON, Canada

  2. 2

    Sunnybrook Health Sciences Centre and Canadian Blood Services, Department of Clinical Pathology, Toronto, Ontario, Canada

  3. 3

    NHS Blood and Transplant, Haematology/Transfusion Medicine, Oxford, UK

  4. 4

    NHS Blood and Transplant, Bristol and North Bristol NHS Trust, Haematology/Transfusion Medicine, Bristol, UK

  5. 5

    NHS Blood and Transplant, Systematic Review Initiative, Oxford, UK

  6. 6

    Peninsula College of Medicine & Dentistry, Peninsula Technology Assessment Group (PenTAG), Exeter, UK

*Simon Stanworth, Haematology/Transfusion Medicine, NHS Blood and Transplant, Level 2, John Radcliffe Hospital, Headington, Oxford, OX3 9BQ, UK. simon.stanworth@nhsbt.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 14 MAR 2012

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Abstract

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Background

Recombinant factor VIIa (rFVIIa) is licensed for use in patients with haemophilia and inhibitory allo-antibodies and for prophylaxis and treatment of patients with congenital factor VII deficiency. It is also used for off-license indications to prevent bleeding in operations where blood loss is likely to be high, and/or to stop bleeding that is proving difficult to control by other means. This is the third version of the 2007 Cochrane review on the use of recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia, and has been updated to incorporate recent trial data.

Objectives

To assess the effectiveness of rFVIIa when used therapeutically to control active bleeding or prophylactically to prevent (excessive) bleeding in patients without haemophilia.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE and other medical databases up to 23 March 2011.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) comparing rFVIIa with placebo, or one dose of rFVIIa with another, in any patient population (except haemophilia). Outcomes were mortality, blood loss or control of bleeding, red cell transfusion requirements, number of patients transfused and thromboembolic adverse events.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed potentially relevant studies for inclusion, extracted data and examined risk of bias. We considered prophylactic and therapeutic rFVIIa studies separately.

Main results

Twenty-nine RCTs were included: 28 were placebo-controlled, double-blind RCTs and one compared different doses of rFVIIa. In the 'Risk of bias' assessment, most studies were found to have some threats to validity although therapeutic RCTs were found to be less prone to bias than prophylactic RCTs.

Sixteen trials involving 1361 participants examined the prophylactic use of rFVIIa; 729 received rFVIIa. There was no evidence of mortality benefit (risk ratio (RR) 1.04; 95% confidence interval (CI) 0.55 to 1.97). There was decreased blood loss (mean difference (MD) -297 mL; 95% CI -416 to -178) and decreased red cell transfusion requirements (MD -261 mL; 95% CI -367 to -154) with rFVIIa treatment; however, these values were likely overestimated due to the inability to incorporate data from trials (four RCTs in the outcome of blood loss and three RCTs in the outcome of transfusion requirements) showing no difference of rFVIIa treatment compared to placebo. There was a trend in favour of rFVIIa in the number of participants transfused (RR 0.85; 95% CI 0.72 to 1.01). However, there was a trend against rFVIIa with respect to thromboembolic adverse events (RR 1.35; 95% CI 0.82 to 2.25).

Thirteen trials involving 2929 participants examined the therapeutic use of rFVIIa; 1878 received rFVIIa. There were no outcomes where any observed advantage or disadvantage of rFVIIa over placebo could not have been observed by chance alone. There was a trend in favour of rFVIIa for reducing mortality (RR 0.91; 95% CI 0.78 to 1.06). However, there was a trend against rFVIIa for increased thromboembolic adverse events (RR 1.14; 95% CI 0.89 to 1.47).

When all trials were pooled together to examine the risk of thromboembolic events, a significant increase in total arterial events was observed (RR 1.45; 95% CI 1.02 to 2.05).

Authors' conclusions

The effectiveness of rFVIIa as a more general haemostatic drug, either prophylactically or therapeutically, remains unproven. The results indicate increased risk of arterial events in patients receiving rFVIIa. The use of rFVIIa outside its current licensed indications should be restricted to clinical trials.

 

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Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia

The purpose of this review was to evaluate the evidence of effectiveness and safety for the use of recombinant factor VIIa (rFVIIa). This drug has been used in patients who are either at risk of major bleeding (e.g. because of planned high-risk surgery), or who have uncontrolled bleeding (e.g. related to trauma). There have been many articles in the literature describing the off-license use of this drug, which often suggest benefit. However, most of the publications are based on small numbers of patients (in case reports or case series) and may be affected by bias. Randomised controlled trials provide higher-quality research findings and allow us to assess the evidence of drug effectiveness with more certainty.

This review included 29 randomised controlled trials with 4290 patients. The trials showed modest reductions in total blood loss or red cells transfused (equivalent to less than one unit of red cell transfusion) with the use of rFVIIa. However, the reductions were likely to be overestimated due to the limitations of the data. We also observed an increase in the risk of having a blood clot in the arteries (such as a heart attack or stroke) in those patients receiving rFVIIa. When taken together, the data supporting the off-license use of recombinant FVIIa are weak. The use of rFVIIa outside its current licensed indications should be restricted to clinical trials.

 

Résumé

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Le facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie

Contexte

Le facteur VII activé recombinant (rFVIIa) est homologué pour une utilisation chez les patients atteints d'hémophilie et présentant des allo-anticorps inhibiteurs, et pour la prophylaxie et le traitement de patients atteints d'un déficit congénital en facteur VII. Il est également utilisé pour des indications hors homologation afin de prévenir les saignements dans les opérations où les pertes de sang risquent d'être importantes et/ou pour stopper les saignements qui se révèlent difficiles à contrôler par d'autres moyens. Ceci est la troisième version de la revue Cochrane de 2007 sur l'utilisation du facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie ; elle a été mise à jour afin d'intégrer les données d'essais récentes.

Objectifs

Évaluer l'efficacité du rFVIIa dans le cadre d'une utilisation thérapeutique pour contrôler les saignements actifs ou dans le cadre d'une utilisation prophylactique pour prévenir les saignements (excessifs) chez les patients non atteints d'hémophilie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE et d'autres bases de données médicales jusqu'au 23 mars 2011.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le rFVIIa à un placebo ou une dose de rFVIIa à une autre chez une population de patients (sauf hémophiles). Les critères de jugement étaient la mortalité, la perte de sang ou le contrôle du saignement, les besoins de transfusion de globules rouges, le nombre de patients transfusés et les événements indésirables thromboemboliques.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué les études potentiellement pertinentes à inclure, extrait des données et examiné les risques de biais, de façon indépendante. Nous avons pris en compte séparément les études prophylactiques et thérapeutiques portant sur le rFVIIa.

Résultats Principaux

Vingt-neuf ECR ont été inclus : 28 étaient des ECR en double aveugle, contrôlés par placebo, et un ECR comparait différentes doses de rFVIIa. Dans l'évaluation du « risque de biais », la plupart des études présentaient des menaces pour la validité, bien que les ECR thérapeutiques aient été moins sujets aux biais que les ECR prophylactiques.

Seize essais portant sur 1 361 participants ont examiné l'utilisation prophylactique du rFVIIa ; 729 participants ont reçu le rFVIIa. Aucune preuve n'a été établie quant à un bénéfice sur la mortalité (risque relatif (RR) 1,04 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,55 à 1,97). Il y a eu une baisse de la perte de sang (différence moyenne (DM) -297 mL ; IC à 95 % -416 à -178) et une baisse des besoins de transfusion de globules rouges (DM -261 mL ; IC à 95 % -367 à -154) avec le traitement au rFVIIa ; cependant, ces valeurs ont été probablement surestimées en raison de l'incapacité à intégrer des données d'essais (quatre ECR pour le résultat de perte de sang et trois ECR pour le résultat de besoins de transfusion) ne montrant aucune différence pour le traitement au rFVIIa comparé au placebo. Une tendance s'est dégagée en faveur du rFVIIa dans le nombre de participants transfusés (RR 0,85 ; IC à 95 % 0,72 à 1,01). Cependant, une tendance s'est dégagée contre le rFVIIa en termes d'événements indésirables thromboemboliques (RR 1,35 ; IC à 95 % 0,82 à 2,25).

Treize essais portant sur 2 929 participants ont examiné l'utilisation thérapeutique du rFVIIa ; 1 878 participants ont reçu le rFVIIa. Il n'y a eu aucun résultat pour lequel un avantage ou un inconvénient observé pour le rFVIIa par rapport au placebo n'aurait pas pu être observé uniquement par hasard. Une tendance s'est dégagée en faveur du rFVIIa pour réduire la mortalité (RR 0,91 ; IC à 95 % 0,78 à 1,06). Cependant, une tendance s'est dégagée contre le rFVIIa en raison d'une augmentation des événements indésirables thromboemboliques (RR 1,14 ; IC à 95 % 0,89 à 1,47).

Lorsque tous les essais ont été regroupés pour examiner le risque d'événements thromboemboliques, une augmentation significative du nombre total d'événements artériels a été observée (RR 1,45 ; IC à 95 % 1,02 à 2,05).

Conclusions des auteurs

L'efficacité du rFVIIa en tant que médicament hémostatique plus général, soit à titre prophylactique ou thérapeutique, reste à prouver. Les résultats indiquent un risque accru d'événements artériels chez les patients recevant le rFVIIa. L'utilisation du rFVIIa en dehors de ses indications homologuées actuelles doit être restreinte aux essais cliniques.

 

Résumé simplifié

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Le facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie

Le facteur VII activé recombinant pour la prévention et le traitement des saignements chez les patients non atteints d'hémophilie

L'objet de cette revue était d'évaluer les preuves de l'efficacité et de l'innocuité de l'usage du facteur VII activé recombinant (rFVIIa). Ce médicament est utilisé chez les patients présentant un risque de saignement majeur (par ex. en raison d'une chirurgie à haut risque planifiée) ou qui présentent un saignement non contrôlé (par ex. lié à un trauma). Il y a eu dans la littérature de nombreux articles décrivant l'usage hors homologation de ce médicament et suggérant souvent un bénéfice. Cependant, la plupart des publications sont basées sur un faible nombre de patients (dans les rapports de cas ou les séries de cas) et peuvent être affectées par un biais. Les essais contrôlés randomisés fournissent des résultats de recherche de plus grande qualité et nous permettent d'évaluer les preuves de l'efficacité du médicament avec plus de certitude.

Cette revue a inclus 29 essais contrôlés randomisés portant sur 4 290 patients. Les essais ont montré des réductions modestes de la perte de sang totale ou des globules rouges transfusés (équivalant à moins d'une unité de transfusion de globules rouges) avec l'utilisation du rFVIIa. Cependant, les réductions ont probablement été surestimées en raison des limitations des données. Nous avons également observé une augmentation du risque représenté par la présence d'un caillot sanguin dans les artères (tel qu'une crise cardiaque ou un AVC) chez les patients recevant le rFVIIa. Au total, les données corroborant l'utilisation du FVII activé recombinant hors homologation sont faibles. L'utilisation du rFVIIa en dehors de ses indications homologuées actuelles doit être restreinte aux essais cliniques.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français