Intervention Review

Creatine and creatine analogues in hypertension and cardiovascular disease

  1. Deborah L Horjus*,
  2. Inge Oudman,
  3. Gert A van Montfrans,
  4. Lizzy M Brewster

Editorial Group: Cochrane Hypertension Group

Published Online: 9 NOV 2011

Assessed as up-to-date: 24 JUL 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD005184.pub2


How to Cite

Horjus DL, Oudman I, van Montfrans GA, Brewster LM. Creatine and creatine analogues in hypertension and cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD005184. DOI: 10.1002/14651858.CD005184.pub2.

Author Information

  1. Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Department of Internal Medicine, Division of Vascular Medicine, Amsterdam, Netherlands

*Deborah L Horjus, Department of Internal Medicine, Division of Vascular Medicine, Academic Medical Centre, University of Amsterdam, Meibergdreef 9, Amsterdam, 1105 AZ, Netherlands. d.l.horjus@amc.uva.nl.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 9 NOV 2011

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Abstract

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Background

The creatine kinase system, the central regulatory system of cellular energy metabolism, provides ATP in situ at ATP-ases involved in ion transport and muscle contraction. Furthermore, the enzyme system provides relative protection from tissue ischaemia and acidosis. The system could therefore be a target for pharmacologic intervention.

Objectives

To systematically evaluate evidence regarding the effectiveness of interventions directly targeting the creatine kinase system as compared to placebo control in adult patients with essential hypertension or cardiovascular disease.

Search methods

Electronic databases searched: Medline (1950 - Feb 2011), Embase (up to Feb 2011), the Cochrane Controlled Trials Register (issue 3, Aug 2009), Latin-American/Caribbean databank Lilacs; references from textbooks and reviews; contact with experts and pharmaceutical companies; and searching the Internet. There was no language restriction.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing creatine, creatine phosphate, or cyclocreatine (any route, dose or duration of treatment) with placebo; in adult patients with essential hypertension, heart failure, or myocardial infarction. We did not include papers on the short-term use of creatine during cardiac surgery.

Data collection and analysis

The outcomes assessed were death, total myocardial infarction (fatal or non-fatal), hospitalizations for congestive heart failure, change in ejection fraction, and changes in diastolic and systolic blood pressure in mm Hg or as percent change.

Main results

Full reports or abstracts from 1164 papers were reviewed, yielding 11 trials considering treatment with creatine or creatine analogues in 1474 patients with heart failure, ischemic heart disease or myocardial infarction. No trial in patients with hypertension was identified. Eleven trials (1474 patients, 35 years or older) comparing add-on therapy of the creatine-based drug on standard treatment to placebo control in patients with heart failure (6 trials in 1226 / 1474 patients ), or acute myocardial infarction (4 trials in 220 / 1474 patients) or 1 in ischemic heart disease (28 / 1474 patients) were identified. The drugs used were either creatine, creatine phosphate (orally, intravenously, or intramuscular) or phosphocreatinine. In the trials considering heart failure all three different compounds were studied; creatine orally (Gordon 1995, Kuethe 2006), creatine phosphate via intravenous infusion (Ferraro 1996, Grazioli 1992), and phosphocreatinine orally (Carmenini 1994, Maggi 1990). In contrast, the acute myocardial infarction trials studied intravenous creatine phosphate only. In the ischemic heart disease trial (Pedone 1984) creatine phosphate was given twice daily through an intramuscular injection to outpatients and through an intravenous infusion to inpatients. The duration of the study intervention was shorter for the acute patients, from a two hour intravenous infusion of creatine phosphate in acute myocardial infarction (Ruda 1988, Samarenko 1987), to six months in patients with heart failure on oral phosphocreatinine therapy (Carmenini 1994). In the acute myocardial infarction patients the follow-up period varied from the acute treatment period (Ruda 1988) to 28 days after start of the symptoms (Samarenko 1987) or end of the hospitalization period (Zochowski 1994). In the other trials there was no follow-up after discontinuation of treatment, except for Gordon 1995 which followed the patients until four days after stopping the intervention.

Only two out of four trials in patients with acute myocardial infarction reported mortality outcomes, with no significant effect of creatine or creatine analogues (RR 0.73, CI: 0.22 - 2.45). In addition, there was no significance on the progression of myocardial infarction or improvement on ejection fraction. The main effect of the interventions seems to be on improvement of dysrhythmia.

Authors' conclusions

This review found inconclusive evidence to decide on the use of creatine analogues in clinical practice. In particular, it is not clear whether there is an effect on mortality, progression of myocardial infarction and ejection fraction, while there is some evidence that dysrhythmia and dyspnoea might improve. However, it is not clear which analogue, dose, route of administration, and duration of therapy is most effective. Moreover, given the small sample size of the discussed trials and the heterogeneity of the population included in these reports, larger clinical studies are needed to confirm these observations.

 

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Effectiveness of creatine analogues in cardiac disease

Creatine kinase is an enzyme that regenerates cellular ATP, which is used for energy demanding processes. This review evaluated existing therapeutic strategies that target the creatine kinase system in cardiovascular disease. The available trials indicate an improvement in abnormal heart rhythm and shortness of breath in heart disease. The effect on death and the size of myocardial infarction and the heart function were unclear. Given the small sample size of the discussed trials and the heterogeneity of the population included in these reports, larger clinical studies are needed to confirm these observations.

 

Résumé

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Contexte

Le système de la créatine kinase, le système central de régulation du métabolisme énergétique cellulaire, fournit l'ATP in situ aux ATP-ases impliquées dans le transport des ions et la contraction musculaire. De plus, le système enzymatique apporte une protection relative contre l'ischémie et l'acidose tissulaires. Le système pourrait donc être une cible pour une intervention pharmacologique.

Objectifs

Evaluer de manière systématique les preuves concernant l'efficacité des interventions ciblant directement le système de la créatine kinase comparé à un placebo chez des patients adultes souffrant d'hypertension essentielle ou de maladies cardiovasculaires.

Stratégie de recherche documentaire

Bases de données électroniques ayant fait l'objet d'une recherche : Medline (1950 à février 2011), Embase (jusqu'en février 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (numéro 3, août 2009), la base de données Lilacs pour l'Amérique latine et les Caraïbes ; les références de manuels et revues ; les contacts avec les experts et les sociétés pharmaceutiques ; et les recherches sur Internet. Il n'y avait aucune restriction concernant la langue.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant la créatine, la créatine phosphate ou la cyclocréatine (toutes voies, doses ou durées de traitement) à un placebo ; chez des patients adultes souffrant d'hypertension essentielle, d'insuffisance cardiaque ou victimes d'un infarctus du myocarde. Nous n'avons pas inclus les articles sur l'utilisation à court terme de la créatine au cours de la chirurgie cardiaque.

Recueil et analyse des données

Les critères évalués étaient les décès, l'infarctus du myocarde total (mortel ou non mortel), les hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive, le changement de fraction d'éjection et les changements de pression artérielle diastolique et systolique en mm de Hg ou en pourcentage de changement.

Résultats Principaux

Les rapports complets ou résumés de 1164 articles ont été examinés, aboutissant à 11 essais s'intéressant au traitement par la créatine ou des analogues de la créatine chez 1474 patients souffrant d'insuffisance cardiaque, de maladies cardiaques ischémiques ou d'infarctus du myocarde. Aucun essai chez des patients souffrant d'hypertension n'a été identifié. Onze essais (1474 patients, de 35 ans ou plus) ont été identifiés comparant un traitement d'appoint incluant un médicament à base de créatine par rapport à un placebo chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (6 essais chez 1226 / 1474 patients ), d'infarctus aigu du myocarde (4 essais chez 220 / 1474 patients) ou de maladies cardiaques ischémiques (1 essai chez 28 / 1474 patients). Les médicaments utilisés étaient soit la créatine, la créatine phosphate (par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire) ou la phosphocréatine. Dans les essais s'intéressant aux insuffisances cardiaques, les trois composés différents ont été étudiés ; la créatine par voie orale (Gordon 1995, Kuethe 2006), la créatine phosphate par perfusion intraveineuse (Ferraro 1996, Grazioli 1992), et la phosphocréatinine par voie orale (Carmenini 1994, Maggi 1990). En revanche, les essais sur l'infarctus aigu du myocarde n'ont étudié que la créatine phosphate en intraveineuse. Dans l'essai sur les maladies cardiaques ischémiques (Pedone 1984) la créatine phosphate a été administrée deux fois par jour par une injection intramusculaire aux patients non hospitalisés et par une perfusion intraveineuse aux patients hospitalisés. La durée de l'intervention de l'étude a été plus courte pour les patients atteints d'affections aiguës, d'une perfusion intraveineuse de deux heures de créatine phosphate chez les patients victimes d'infarctus aigu du myocarde (Ruda 1988, Samarenko 1987), à six mois chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque traités à la phosphocréatinine orale (Carmenini 1994). Chez les patients victimes d'infarctus aigu du myocarde, la période de suivi variait de la période de phase aiguë (Ruda 1988) jusqu'à 28 jours après le début des symptômes (Samarenko 1987) ou à la fin de la période d'hospitalisation (Zochowski 1994). Dans les autres essais, il n'y a pas eu de suivi après l'interruption du traitement, sauf pour Gordon 1995 qui a suivi les patients jusqu'à quatre jours après l'arrêt de l'intervention.

Seuls deux essais sur quatre chez les patients victimes d'infarctus aigu du myocarde ont reporté des résultats sur la mortalité, sans effet significatif de la créatine ou des analogues de la créatine (RR 0,73, IC : 0,22 - 2,45). De plus, il n’y avait pas de différence significative sur la progression de l'infarctus du myocarde ou l'amélioration de la fraction d'éjection. Le principal effet des interventions semble concerner l'amélioration de la dysrythmie.

Conclusions des auteurs

Cette revue n'a pas découvert de preuves suffisamment concluantes pour prendre une décision quant à l'utilisation d'analogues de la créatine dans la pratique clinique. En particulier, on ne sait pas avec certitude s'il y a un effet sur la mortalité, la progression de l'infarctus du myocarde et la fraction d'éjection, mais il existe des preuves d'une possible amélioration de la dysrythmie et de la dyspnée. Cependant, on ne sait pas exactement quel analogue, quelle dose, quelle voie d'administration et quelle durée de traitement sont les plus efficaces. De plus, du fait de la petite taille des essais examinés et de l'hétérogénéité de la population incluse dans ces rapports, des études cliniques plus vastes doivent être menées pour confirmer ces observations.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

Résumé simplifié

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Efficacité des analogues de la créatine dans les maladies cardiaques

La créatine kinase est une enzyme qui régénère l'ATP des cellules, utilisée pour les processus demandeurs en énergie. Cette revue a évalué les stratégies thérapeutiques qui ciblaient le système de la créatine kinase dans les maladies cardiovasculaires. Les essais disponibles indiquent une amélioration du rythme cardiaque anormal et de l'essoufflement dans les maladies cardiaques. L'effet sur le décès, sur l'ampleur de l'infarctus du myocarde et les fonctions cardiaques n'était pas clair. Du fait de la petite taille des essais examinés et de l'hétérogénéité de la population incluse dans ces rapports, des études cliniques plus vastes doivent être menées pour confirmer ces observations.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français