Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults and children

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Consensus statements recommend the addition of long-acting inhaled ß2-agonists (LABA) only in asthmatic patients who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids (ICS). It is not uncommon for some patients to be commenced on ICS and LABA together as initial therapy.

Objectives

To compare the efficacy of combining inhaled corticosteroids with long-acting ß2-agonists (ICS+LABA) with inhaled corticosteroids alone (ICS alone) in steroid-naive children and adults with persistent asthma. We assessed two protocols: (1) LABA + ICS versus a similar dose of ICS (comparison 1) and (2) LABA + ICS versus a higher dose of ICS (comparison 2).

Search methods

We identified randomised controlled trials through electronic database searches (May 2008).

Selection criteria

Randomised trials comparing ICS + LABA with ICS alone in children and adults with asthma who had no inhaled corticosteroids in the preceding 28 days prior to enrolment.

Data collection and analysis

Each author assessed studies independently for risk of bias and extracted data. We obtained confirmation from the trialists when possible. The primary endpoint was rate of patients with one or more asthma exacerbations requiring rescue systemic corticosteroids. Results are expressed as relative risks (RR) for dichotomous data and as mean differences (MD) or standardised mean differences (SMD) for continuous data.

Main results

Twenty-eight study comparisons drawn from 27 trials (22 adult; five paediatric) met the review entry criteria (8050 participants). Baseline data from the studies indicated that trial populations had moderate or mild airway obstruction (FEV1≥65% predicted), and that they were symptomatic prior to randomisation. In comparison 1, the combination of ICS and LABA was not associated with a significantly lower risk of patients with exacerbations requiring oral corticosteroids (RR 1.04; 95% confidence interval (CI) 0.73 to 1.47) or requiring hospital admissions (RR 0.38; 95% CI 0.09 to 1.65) compared to a similar dose of ICS alone. The combination of LABA and ICS led to a significantly greater improvement from baseline in FEV1 (0.12 L/sec; 95% CI 0.07 to 0.17), in symptoms (SMD -0.26; 95% CI -0.37 to -0.14) and in rescue ß2-agonist use (-0.41 puffs/day; 95% CI -0.73 to -0.09) compared with a similar dose of ICS alone. There was no significant group difference in the risk of serious adverse events (RR 1.15; 95% CI 0.64 to 2.09), any adverse events (RR 1.02; 95% CI 0.96 to 1.09), study withdrawals (RR 0.95; 95% CI 0.82 to 1.11), or withdrawals due to poor asthma control (RR 0.94; 95% CI 0.63 to 1.41).

In comparison 2, the combination of LABA and ICS was associated with a higher risk of patients requiring oral corticosteroids (RR 1.24; 95% CI 1 to 1.53) and study withdrawal (RR 1.31; 95% CI 1.07 to 1.59) than a higher dose of ICS alone. For every 100 patients treated over 43 weeks, nine patients using a higher dose ICS compared to 11 (95% CI 9 to 14) on LABA and ICS suffered one or more exacerbations requiring rescue oral corticosteroids. There was a high level of statistical heterogeneity for FEV1 and morning peak flow. There was no statistically significant group difference in the risk of serious adverse events. Due to insufficient data we could not aggregate results for hospital admission, symptoms and other outcomes.

Authors' conclusions

In steroid-naive patients with mild to moderate airway obstruction, the combination of ICS and LABA does not significantly reduce the risk of patients with exacerbations requiring rescue oral corticosteroids over that achieved with a similar dose of ICS alone. However, it significantly improves lung function, reduces symptoms and marginally decreases rescue ß2-agonist use. Initiation of a higher dose of ICS is more effective at reducing the risk of exacerbations requiring rescue systemic corticosteroids, and of withdrawals, than combination therapy. Although children appeared to respond similarly to adults, no firm conclusions can be drawn regarding combination therapy in steroid-naive children, given the small number of children contributing data.

Résumé scientifique

Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux stéroïdes inhalés en tant que traitement de première intention de l'asthme persistant chez l'adulte et l'enfant n'ayant jamais été traités aux stéroïdes

Contexte

Les déclarations de consensus ne recommandent l’ajout de ß2-agonistes inhalés à action prolongée (BAAP) que chez les patients asthmatiques qui sont mal contrôlés sous corticoïdes inhalés (CSI). Il n'est pas rare pour certains patients de se voir prescrire un traitement initial combinant des CSI et des BAAP.

Objectifs

Comparer l'efficacité d’une combinaison de corticoïdes inhalés et de ß2-agonistes à action prolongée (CSI + BAAP) par rapport aux corticoïdes seuls (CSI seuls) chez les enfants et les adultes souffrant d'asthme persistant et n’ayant jamais été traités aux stéroïdes. Nous avons évalué deux protocoles : (1) BAAP + CSI par rapport à une dose équivalente de CSI (comparaison 1) et (2) BAAP + CSI par rapport à une dose supérieure de CSI (comparaison 2).

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés en consultant des bases de données électroniques (mai 2008).

Critères de sélection

Les essais randomisés comparant des CSI + BAAP à des CSI seuls chez des enfants et des adultes asthmatiques n’ayant pas inhalé de corticostéroïdes dans les 28 jours précédant le recrutement.

Recueil et analyse des données

Chaque auteur a évalué le risque de biais des études et extrait les données de manière indépendante. Nous avons obtenu la confirmation des investigateurs dans la mesure du possible. Le critère de jugement principal était le nombre de patients présentant au moins une exacerbation exigeant le recours à des corticoïdes systémiques de secours. Les résultats sont exprimés sous forme de risques relatifs (RR) pour les données dichotomiques et de différences moyennes (DM) ou de différences moyennes standardisées (DMS) pour les données continues.

Résultats principaux

Vingt-huit comparaisons issues de 27 essais (22 adultes ; cinq enfants) remplissaient les critères d’inclusion de la revue (8 050 participants). Les données initiales des études indiquaient que les populations étudiées souffraient d'une obstruction des voies respiratoires légère à modérée (valeur prédite du VEMS ≥ 65 %) et étaient symptomatiques avant la randomisation. Pour la comparaison 1, la combinaison CSI + BAAP n'était pas associée à un risque significativement inférieur d’exacerbations exigeant le recours à des corticostéroïdes oraux (RR de 1,04 ; intervalle de confiance (IC) à 95 %, entre 0,73 et 1,47) ou d’hospitalisation (RR de 0,38 ; IC à 95 %, entre 0,09 et 1,65) par rapport à une dose équivalente de CSI seuls. La combinaison BAAP + CSI entraînait une amélioration significativement supérieure du VEMS par rapport à l’inclusion(0,12 l/s ; IC à 95 %, entre 0,07 et 0,17), des symptômes (DMS de -0,26 ; IC à 95 %, entre -0,37 et -0,14) et du recours à des ß2-agonistes de secours (-0,41 inhalation/jour ; IC à 95 % entre -0,73 et -0,09) par rapport à une dose équivalente de CSI seuls. Aucune différence n’était observée entre les groupes en termes d'évènements indésirables graves (RR de 1,15 ; IC à 95 %, entre 0,64 et 2,09), de tout événement indésirable (RR de 1,02 ; IC à 95 %, entre 0,96 et 1,09), d'arrêts prématurés (RR de 0,95 ; IC à 95 %, entre 0,82 et 1,11), ou d'arrêts prématurés dus à un mauvais contrôle de l'asthme (RR de 0,94 ; IC à 95 %, entre 0,63 et 1,41).

Pour la comparaison 2, la combinaison BAAP + CSI était associée à un risque supérieur de recours à des corticostéroïdes oraux (RR de 1,24 ; IC à 95 %, entre 1 et 1,53) et d’arrêts prématurés (RR de 1,31 ; IC à 95 %, entre 1,07 et 1,59) par rapport à une dose supérieure de CSI seuls. Sur 100 patients traités pendant 43 semaines, neuf patients recevant une dose élevée de CSI par rapport à 11 patients (IC à 95 %, entre 9 et 14) sous BAAP + CSI présentaient au moins une exacerbation exigeant le recours à des corticostéroïdes oraux. Un niveau d'hétérogénéité statistique élevé était observé pour le VEMS et le débit expiratoire de pointe matinal. Aucune différence statistiquement significative n’était observée entre les groupes en termes de risque d'événements indésirables graves. Les données étaient insuffisantes pour agréger les résultats des hospitalisations, des symptômes et d’autres critères de jugement.

Conclusions des auteurs

Chez les patients n’ayant jamais été traités aux stéroïdes et présentant une obstruction des voies respiratoires légère à modérée, la combinaison CSI + BAAP ne réduit pas significativement le risque d’exacerbations exigeant le recours à des corticostéroïdes oraux par rapport à une dose équivalente de CSI seuls. Néanmoins, elle améliore significativement la fonction pulmonaire, réduit les symptômes et entraîne une diminution marginale du recours aux ß2-agonistes de secours. L’administration initiale d'une dose plus élevée de CSI est plus efficace qu'un traitement combiné pour réduire le risque d'exacerbations exigeant des corticostéroïdes systémiques de secours et le risque d’arrêts prématurés. Même si la réponse des enfants semblait similaire à celle des adultes, aucune conclusion définitive ne peut être présentée concernant le traitement combiné chez les enfants n'ayant jamais été traités aux stéroïdes, étant donné le nombre limité d'enfants ayant fourni des données.

アブストラクト

ステロイド未使用の成人および小児の持続性喘息に対するファーストライン療法として吸入ステロイドに追加した長時間作用型吸入ベータ2作動薬

背景

コンセンサス・ステートメントは、吸入ステロイド(ICS)で適切にコントロールされない喘息患者に限定して長時間作用型吸入ベータ2作動薬(LABA)の追加を推奨している。初期療法としてICSとLABAを同時に開始している患者もまれではない。

目的

ステロイド未使用の持続性喘息の小児および成人を対象に、吸入副腎皮質ステロイドと長時間作用型ベータ2作動薬の併用(ICS+LABA)の有効性を、吸入ステロイド単独(ICS単独)と比較する。以下の2つのプロトコルを評価した:(1)LABA+ICSを同用量のICSと比較(比較1)、(2)LABA+ICSを高用量のICSを比較(比較2)。

検索戦略

電子データベースの検索を通じてランダム化比較試験を同定した(2008年5月)。

選択基準

登録28日以前に吸入ステロイドを使用していない喘息の小児および成人を対象にICS+LABAをICS単独と比較したランダム化試験。

データ収集と分析

各レビューアがバイアスの危険性について独立に研究を評価し、データを抽出した。可能な場合は試験実施者の確認を得た。主要エンドポイントは、レスキュー薬として全身ステロイド薬の追加を必要とする1回以上の喘息増悪のある患者の割合とした。結果は、二値データについては相対リスク(RR)、連続データについては平均差(MD)または標準化平均差(SMD)として表す。

主な結果

27件の試験(成人22件、小児5件)から28の研究比較が、本レビューの選択基準に適合した(参加者8,050例)。これらの研究からのベースラインデータから、試験対象集団には中等度または軽度の気道閉塞があり(予測FEV1≥65%)、またランダム化前に症状があったことが分かった。比較1において、ICSとLABAの併用は、同用量のICS単独と比較して、経口ステロイドを必要とする増悪(RR 1.04、95%信頼区間(CI)0.73~1.47)および入院を必要とする増悪(RR 0.38、95%CI 0.09~1.65)の患者リスクの有意な低下にはつながらなかった。LABAとICSの併用により、同用量のICS単独と比較して、FEV1(0.12L/秒、95%CI 0.07~0.17)、症状(SMD -0.26、95%CI -0.37~-0.14)、およびレスキュー薬として追加するベータ2作動薬の使用(-0.41パフ/日、95%CI -0.73~-0.09)がベースラインから有意に改善された。重篤な有害事象(RR 1.15、95%CI 0.64~2.09)、何らかの有害事象(RR 1.02、95%CI 0.96~1.09)、研究中止(RR 0.95、95%CI 0.82~1.11)、または喘息コントロール不良による中止(RR 0.94、95%CI 0.63~1.41)についてのリスクは、群間で有意差を認めなかった。比較2において、LABAとICSの併用は、高用量のICS単独と比較して、経口ステロイドを必要とする患者(RR 1.24、95%CI 1~1.53)および研究中止を必要とする患者(RR1.31、95%CI 1.07~1.59)のリスクを上昇させた。43週間にわたって治療された患者100例のうち、レスキュー薬として経口ステロイドの追加を必要とする1回以上の増悪を経験した患者数は、高用量のICS群の9例に対しLABA+ICS群では11例であった(95%CI9~14)。FEV1および朝の最大呼気流量については、高水準の統計学的異質性があった。重篤な有害事象リスクは群間で統計学的な有意差を認めなかった。データが不十分であるため、入院、症状、その他のアウトカムの結果は統合できなかった。

著者の結論

軽度から中等度の気道閉塞のあるステロイド未使用の患者の場合、ICSとLABAの併用は、同用量のICS単独と比較して、経口ステロイドのレスキュー薬の追加を必要とする増悪の患者リスクの有意な軽減にはつながらなかった。しかし、ICSとLABAの併用により肺機能が有意に改善され、症状も軽減され、レスキュー薬としてのベータ2作動薬の追加もわずかに減少する。レスキュー薬として全身ステロイド薬の追加を必要とする増悪、および中止のリスク軽減には、高用量のICSの開始が併用療法よりも有効である。小児は成人と同様に効果があると考えられるが、データに寄与した小児の数が少なかったため、ステロイド未使用の小児への併用療法については確固たる結論を導き出せない。

訳注

監  訳: 林 啓一,2010.2.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo

Adição de beta-2-agonistas de longa ação a esteróides inalatórios como terapia de primeira linha para asma persistente em adultos e crianças não dependentes de esteróides.

Introdução

A maioria das declarações de consenso recomenda a adição de BAAP, apenas em indivíduos asmáticos que permanecem insuficientemente controlados na manutenção com corticosteróides inalados. Não é incomum para alguns pacientes, iniciar CSI e BAAP juntos como terapia inicial.

Objetivos

Para comparar a eficácia da combinação de corticosteróides inalados com beta2 agonistas de longa duração (CSI + BAAP) com corticosteróides inalados sozinho (CSI sozinho) em crianças e adultos com asma persistente sem uso de esteróides previamente. Nós avaliamos dois protocolos: (1) BAAP + CSI contra uma dose semelhante de CSI (Comparação 1) e (2) BAAP + CSI contra uma dose mais elevada do CSI (comparação 2).

Métodos de busca

Nós identificamos estudos randomizados controlados através de pesquisas de banco de dados electrônicos (Maio de 2008).

Critério de seleção

Ensaios clínicos randomizados comparando CSI + BAAP com CSI sozinho em crianças e adultos com asma que não utilizaram corticosteróides inalados nos últimos 28 dias antes da inclusão no estudo.

Coleta dos dados e análises

Cada autor avaliou os estudos de forma independente para risco de viés e para os dados extraídos. Nós obtivemos confirmação da lista dos estudos quando possível. O objetivo primário foi a taxa de pacientes com um ou mais exacerbações de asma que necessitassem de resgate corticosteróides sistêmicos. Os resultados são expressos como risco relativo (RR) para dados dicotômicos e diferenças da média (MD) ou diferenças de média padronizada (SMD) para dados contínuos.

Principais resultados

Vinte e oito comparações elaboradas a partir de 27 ensaios (22 adultos, cinco pediátricos) preencheram os critérios de entrada de revisão (8050 participantes). Os dados de referência dos estudos indicaram que as populações dos estudos tinham obstrução das vias aéreas moderada ou leve (FEV1≥65% do previsto), e que eles eram sintomáticos antes da aleatorização. Na comparação 1, a combinação de CSI e BAAP não foi associada a um risco significativamente menor de pacientes com exacerbações que requerem corticosteróides orais (RR 1,04; 95% intervalo de confiança (IC) 0,73-1,47) ou que requerem internação hospitalar (RR 0,38; 95% CI 0,09-1,65) em comparação com uma dose semelhante de CSI sozinho. A combinação de BAAP e CSI levou a uma melhora significativa do FEV1 basal . (0,12 L / s; 95% CI 0,07 a 0,17), nos sintomas (SMD -0,26; IC 95% -0,37 a -0,14) e no uso de resgate de beta2 agonistas(-0.41 puffs / dia; 95% CI -0,73 para -0,09), em comparação com uma dose semelhante de CSI sozinho. Não houve diferença significativa quanto ao risco de eventos adversos graves (RR 1,15; IC 95% 0,64-2,09), quaisquer eventos adversos (RR 1,02, IC 95% 0,96-1,09), retiradas do estudo (RR 0,95; IC 95% 0,82 para 1,11), ou retiradas devido ao mau controlo da asma (RR 0,94; IC 95% 0,63 a 1,41).

Na comparação 2, a combinação de BAAP e CSI foi associado com um risco maior de pacientes que necessitam de corticosteróides orais (RR 1,24; IC 95% 1-1,53) e retirada estudo (RR 1,31; IC 95% 1,07 a 1,59) do que uma dose mais elevada do CSI sozinho. Para cada 100 pacientes tratados durante 43 semanas, nove pacientes usando um CSI em doses mais elevadas em comparação com 11 (IC 95% 9-14) em uso de BAAP e CSI apresentaram uma ou mais exacerbações que requereram resgate com corticosteróides orais. Houve um alto nível de heterogeneidade estatística para FEV1 e pico de fluxo no período da manhã. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos quanto ao risco de eventos adversos graves. Devido à insuficiência de dados, nós não conseguimos agregar resultados quanto a admissão hospitalar, sintomas e outros resultados.

Conclusão dos autores

Em pacientes sem uso de esteróides e com leve a moderada obstrução das vias aéreas, a combinação de CSI e BAAP não reduz significativamente o risco de exacerbações que requerem resgate com corticosteróides orais mais que o alcançado com uma dose semelhante de CSI sozinho. No entanto, há melhora significativa da função pulmonar, redução dos sintomas e diminui ligeiramente o uso de resgate de beta2-agonista. O início de uma dose maior de CSI é mais eficaz na redução do risco de exacerbações que requerem resgate com corticosteróides sistêmicos, bem como o esquema de retirada, do que a terapia combinada. Embora as crianças pareçam responder de forma semelhante aos adultos, não há conclusões que possam ser tiradas sobre a terapia de combinação em crianças não tratadas com corticosteróides, dado o pequeno número de crianças envolvidas nos dados.

Notas de tradução

Tradução da Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil (Heber de Moraes Penna) Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com Translation notes: CD005307

Plain language summary

The effect of adding a long-acting beta-agonist to inhaled steroids in people not previously treated with inhaled steroids

In patients with asthma who require daily anti-inflammatory therapy, there is insufficient evidence to support initiating therapy with a combination of inhaled corticosteroids (ICS) and long-acting ß2-agonist (LABA) rather than with inhaled corticosteroids alone. Most consensus statements recommend the addition of LABA as second line therapy, only in asthmatic individuals who remain insufficiently controlled on maintenance inhaled corticosteroids. Yet, many physicians initiate combination therapy in patients with asthma, without a prior trial of inhaled corticosteroids alone. The purpose of this review was to compare the benefit and safety profile of initiating treatment with the combination of ICS and LABA as compared to a (1) similar and (2) higher dose of ICS alone in asthmatic patients who had not received ICS previously. This review identified 28 randomised controlled trials. The combination of ICS and LABA did not reduce the risk of patients with exacerbations requiring rescue oral corticosteroids but improved lung function, symptoms and minimally reduced the use of rescue ß2-agonists as compared to a similar dose of ICS alone. Initiating ICS at a higher dose than that used with LABA in the control group significantly reduced the risk of exacerbations and study withdrawals over that observed with the combination of LABA and a lower dose of ICS; there is insufficient evidence to comment on the impact on lung function, symptoms and use of rescue ß2-agonists. The current evidence does not support use of combination therapy with LABA and ICS as first line treatment in adults and children with asthma, without a prior trial of inhaled corticosteroids.

Résumé simplifié

L'effet de l’ajout d'un bêta-agoniste à action prolongée aux stéroïdes inhalés chez les patients qui n'ont jamais été traités aux stéroïdes inhalés

Chez les patients asthmatiques nécessitant un traitement anti-inflammatoire quotidien, les preuves sont insuffisantes pour recommander l’initiation d’un traitement combinant des corticoïdes inhalés (CSI) et des ß2-agonistes à action prolongée (BAAP) par rapport à des corticoïdes inhalés seuls. La plupart des déclarations de consensus ne recommandent l’ajout de BAAP en traitement de deuxième ligne que chez les individus asthmatiques insuffisamment contrôlés sous corticoïdes inhalés d'entretien. Pourtant, de nombreux médecins entament un traitement combiné chez des patients asthmatiques sans essayer au préalable les corticoïdes inhalés seuls. L’objectif de cette revue était de comparer le profil d’efficacité et d’innocuité d’un traitement de première intention combinant des CSI à des BAAP par rapport à une dose (1) équivalente et (2) supérieure de CSI seuls chez des patients asthmatiques n'ayant jamais reçu de CSI. Cette revue a identifié 28 essais contrôlés randomisés. La combinaison de CSI et de BAAP ne réduisait pas le risque d’exacerbations exigeant le recours à des corticoïdes oraux de secours, mais elle améliorait la fonction pulmonaire et les symptômes, et réduisait légèrement l'utilisation de ß2-agonistes de secours par rapport à une dose similaire de CSI seuls. Démarrer les CSI à une dose plus élevée que celle utilisée en combinaison avec des BAAP dans le groupe témoin réduisait significativement le risque d’exacerbations et d’arrêts prématurés par rapport à la combinaison BAAP + CSI à dose plus faible ; les preuves sont insuffisantes pour déterminer l'impact sur la fonction pulmonaire, les symptômes et le recours à des ß2-agonistes de secours. Les preuves actuelles ne permettent pas de recommander l'utilisation d'une combinaison de BAAP et de CSI dans le traitement de première intention des adultes et des enfants asthmatiques sans essai préalable aux corticoïdes inhalés.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd May, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumo para leigos

O efeito da adição de um beta-agonista de longa duração a esteróides inalatórios em pessoas não previamente tratados com corticosteróides inalados

Em pacientes com asma que necessitam de terapia anti-inflamatória diariamente, não há provas suficientes para apoiar o início da terapia com uma combinação de corticosteróides inalados (CSI) e beta2-agonista de ação prolongada (BAAP), em vez de corticosteróides inalados sozinhos. A maioria das declarações de consenso recomenda a adição de BAAP como terapia de segunda linha, apenas em indivíduos asmáticos que permanecem insuficientemente controlados na manutenção com corticosteróides inalados. No entanto, muitos médicos iniciam a terapia combinada em doentes com asma, sem julgamento prévio de corticosteróides inalados sozinho. O objetivo deste estudo era comparar o perfil de benefício e segurança de iniciar o tratamento com a combinação de CSI e BAAP, em comparação com um (1) similar e (2) dose mais elevada de CSI sozinho em pacientes asmáticos que não tinham recebido o CSI anteriormente. Para esta atualização, identificamos vinte e oito ensaios clínicos randomizados. A combinação de CSI e BAAP não reduziu o risco de pacientes com exacerbações que requerem resgate corticosteróides orais, mas melhorou a função pulmonar, sintomas e minimamente reduziu o uso de resgate de beta2 agonistas, em comparação com uma dose semelhante de CSI sozinho. Iniciando o CSI, a uma dose mais elevada do que a utilizada com BAAP no grupo de controle, houve redução significativa do risco de exacerbações e análise da retirada sobre o observado com a combinação de BAAP e uma dose mais baixa do CSI; não há provas suficientes para comentar sobre o impacto na função pulmonar, sintomas e uso de resgate de beta2 agonistas. A evidência atual não suporta o uso de terapia combinada com BAAP e CSI como tratamento de primeira linha em adultos e crianças com asma, sem uso prévio de corticosteróides inalados.

Notas de tradução

Tradução da Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil (Heber de Moraes Penna) Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com Translation notes: CD005307