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Adjuvant platinum-based chemotherapy for early stage cervical cancer

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Authors


Abstract

Background

This is an updated version of the original Cochrane review published in The Cochrane Library 2009, Issue 3.

Most women with early cervical cancer (stages I to IIA) are cured with surgery or radiotherapy, or both. We performed this review originally because it was unclear whether cisplatin-based chemotherapy after surgery, radiotherapy or both, in women with early stage disease with risk factors for recurrence, was associated with additional survival benefits or risks.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of platinum-based chemotherapy after radical hysterectomy, radiotherapy, or both in the treatment of early stage cervical cancer.

Search methods

For the original 2009 review, we searched the Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library 2009, Issue 1), MEDLINE, EMBASE, LILACS, BIOLOGICAL ABSTRACTS and CancerLit, the National Research Register and Clinical Trials register, with no language restriction. We handsearched abstracts of scientific meetings and other relevant publications. We extended the database searches to November 2011 for this update.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) comparing adjuvant cisplatin-based chemotherapy (after radical surgery, radiotherapy or both) with no adjuvant chemotherapy, in women with early stage cervical cancer (stage IA2-IIA) with at least one risk factor for recurrence.

Data collection and analysis

Two review authors extracted data independently. Meta-analysis was performed using a random-effects model, with death and disease progression as outcomes.

Main results

For this updated version, we identified three additional ongoing trials but no new studies for inclusion. Three trials including 368 evaluable women with early cervical cancer were included in the meta-analyses. The median follow-up period in these trials ranged from 29 to 42 months. All women had undergone surgery first. Two trials compared chemotherapy combined with radiotherapy to radiotherapy alone; and one trial compared chemotherapy followed by radiotherapy to radiotherapy alone. It was not possible to perform subgroup analyses by stage or tumour size.

Compared with adjuvant radiotherapy, chemotherapy combined with radiotherapy significantly reduced the risk of death (two trials, 297 women; hazard ratio (HR) = 0.56, 95% confidence interval (CI): 0.36 to 0.87) and disease progression (two trials, 297 women; HR = 0.47, 95% CI 0.30 to 0.74), with no heterogeneity between trials (I² = 0% for both meta-analyses). Acute grade 4 toxicity occurred significantly more frequently in the chemotherapy plus radiotherapy group than in the radiotherapy group (risk ratio (RR) 5.66, 95% CI 2.14 to 14.98). We considered this evidence to be of a moderate quality due to small numbers and limited follow-up in the included studies. In addition, it was not possible to separate data for bulky early stage disease.

In the one small trial that compared adjuvant chemotherapy followed by radiotherapy with adjuvant radiotherapy alone there was no significant difference in disease recurrence between the groups (HR = 1.34; 95% CI 0.24 to 7.66) and OS was not reported. We considered this evidence to be of a low quality.

No trials compared adjuvant platinum-based chemotherapy with no adjuvant chemotherapy after surgery for early cervical cancer with risk factors for recurrence.

Authors' conclusions

The addition of platinum-based chemotherapy to adjuvant radiotherapy (chemoradiation) may improve survival in women with early stage cervical cancer (IA2-IIA) and risk factors for recurrence. Adjuvant chemoradiation is associated with an increased risk of severe acute toxicity, although it is not clear whether this toxicity is significant in the long-term due to a lack of long-term data. This evidence is limited by the small numbers and poor methodological quality of included studies. We await the results of three ongoing trials, that are likely to have an important impact on our confidence in this evidence.

摘要

背景

含鉑類藥物的輔助性化療用於早期子宮頸癌

早期子宮頸癌(第IA2, IB1或IIA期)病患如具有危險因子,包括淋巴結轉移、淋巴血管腔侵犯、深度侵犯超過10mm、顯微鏡觀察發現子宮頸旁組織侵襲、非鱗狀組織型態、手術邊緣腫瘤侵犯等,相較於沒有危險因子的病患而言有較高的復發率。

目標

評估早期(第IA2, IB1或IIA期)子宮頸癌進行根除性子宮切除術後、放射線治療後、或合併這兩種治療之後,以含鉑類藥物進行輔助化療的效果和安全性。

搜尋策略

我們搜尋了Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register、The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) on The Cochrane Library Issue 1, 2009)、MEDLINE、EMBASE、LILACS、BIOLOGICAL ABSTRACTS與Cancerlit、National Research Register和Clinical Trials等資料庫,未限制語言。以人工搜尋方式檢視科學會議的摘要,以及納入之研究的參考目錄和其他相關發表,並聯絡此領域的專家以確認進一步的試驗報告。

選擇標準

納入早期子宮頸癌進行根除式手術之後,比較輔助放射線治療以及輔助放射線治療加cisplatin化療的隨機控制試驗(Randomised controlled trials (RCTs))。

資料收集與分析

2位回顧作者獨立進行資料摘要,評估這些研究是否符合特定的納入規範。由第3或第4個回顧作者解決歧見。使用隨機效果模式進行後設分析,探討的結果為死亡與疾病惡化。

主要結論

共納入3篇試驗。其中2篇試驗納入的325名研究對象中,有297人(91%)評估與比較放射線治療加化療和單用放射線治療,發現輔助化療顯著降低死亡風險(hazard ratio (HR) = 0.56, 95%信心區間(confidence interval (CI))為0.36−0.87),也降低疾病惡化(HR = 0.47, 95%CI: 0.30−0.74),試驗之間沒有異質性(兩篇後設分析之I2 = 0%)。另1篇試驗評估了71名研究對象,比較化療之後進行放射線治療與單用放射線治療,發現兩組之間並無顯著差異(HR = 1.34; 95%CI: 0.24−7.66)。病患之追蹤期間中位數為29−42個月。

作者結論

將含鉑類藥物的化療加入放射線治療,對於有易復發危險因子之早期子宮頸癌可提供臨床助益。不過,證據有限,因為選定之研究的質與量皆有限,樣本數少且追蹤期有限。

翻譯人

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

子宮頸癌是婦女第2常見的癌症。對於可手術但有復發危險因子如淋巴結轉移、淋巴血管腔侵犯、深度侵犯超過10mm、顯微鏡觀察發現子宮頸旁組織侵襲、非鱗狀組織、陽性手術邊緣之婦女的疾病控制有困難。提供術後放射線治療併用以cisplatin為基礎的化療給這些病患似乎是適當的。在這個系統性回顧中,整體之證據認為,將化療加入放射線治療,可提供臨床利益給可手術且有復發風險之子宮頸癌病患。不過,證據力有限,因為選擇的研究樣本數少且追蹤期短。

Résumé scientifique

Chimiothérapie adjuvante à base de platine pour le cancer précoce du col de l'utérus

Contexte

Cette revue est une version mise à jour de la revue Cochrane originale publiée dans The Cochrane Library 2009, numéro 3.

La plupart des femmes atteintes d'un cancer précoce (stades I à IIA) du col de l'utérus sont soignées par chirurgie ou radiothérapie, ou les deux. À l'origine, nous avons effectué cette revue parce qu'il était difficile de savoir si, après chirurgie, la chimiothérapie à base de cisplatine, la radiothérapie ou les deux, chez les femmes atteintes de maladie précoce avec facteurs de risque de récidive, présentait des avantages de survie ou des risques supplémentaires.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la chimiothérapie à base de platine après hystérectomie radicale, radiothérapie ou les deux dans le traitement du cancer précoce du col de l'utérus.

Stratégie de recherche documentaire

Pour la revue originelle de 2009, nous avions effectué une recherche dans le registre d'essais cliniques du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2009, Numéro 1), MEDLINE, EMBASE, LILACS, BIOLOGICAL ABSTRACTS, CancerLit, le National Research Register et Clinical Trials register, sans restriction concernant la langue. Nous avons recherché manuellement dans les résumés de rencontres scientifiques et dans d'autres publications pertinentes. Pour cette mise à jour, nous avons étendu les recherches dans les bases de données jusqu'à novembre 2011.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine (après chirurgie radicale, radiothérapie ou les deux) avec l'absence de chimiothérapie adjuvante, chez les femmes atteintes d'un cancer précoce du col utérin (stade IA2 -IIA) avec un facteur au moins de risque de récidive.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait des données de façon indépendante. Une méta-analyse a été réalisée, à l'aide d'un modèle à effets aléatoires, pour les critères de jugement de mortalité et de progression de la maladie.

Résultats principaux

Pour cette version mise à jour nous avons identifié trois essais supplémentaires en cours, mais aucune nouvelle étude pour inclusion. Trois essais portant au total sur 368 femmes évaluables atteintes d'un cancer précoce du col utérin ont été inclus dans les méta-analyses. Dans ces essais, la durée médiane de suivi variait de 29 à 42 mois. Toutes les femmes avaient d'abord subi une intervention chirurgicale. Deux essais avaient comparé la combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie à la radiothérapie seule, et un essai avait comparé la chimiothérapie suivie de radiothérapie à la radiothérapie seule. Il n'a pas été possible d'effectuer des analyses en sous-groupe en fonction du stade ou de la taille de la tumeur.

En comparaison avec la radiothérapie adjuvante, la chimiothérapie combinée à la radiothérapie réduisait significativement le risque de décès (deux essais ; 297 femmes ; Hazard Ratio (HR) = 0,56 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,36 à 0,87) et la progression de la maladie (deux essais ; 297 femmes ; HR = 0,47 ; IC à 9 5% 0,30 à 0,74), sans hétérogénéité entre les essais (I² = 0 % pour les deux méta-analyses). Une toxicité aiguë de grade 4 survenait beaucoup plus fréquemment dans le groupe de chimiothérapie et radiothérapie que dans le groupe de radiothérapie (risque relatif (RR) 5,66 ; IC à 95 % 2,14 à 14,98). Nous avons considéré ce résultat comme de qualité moyenne en raison des petits effectifs et du suivi limité dans les études incluses. En outre, il n'a pas été possible de séparer les données concernant la maladie volumineuse précoce.

Dans le seul petit essai qui avait comparé la chimiothérapie adjuvante suivie de radiothérapie à la radiothérapie adjuvante seule, il n'y avait pas de différence significative entre les groupes pour la récidive (RR = 1,34 ; IC à 95 % 0,24 à 7,66) et il n'était pas rendu compte de la survie globale. Nous avons considéré ce résultat comme de faible qualité.

Aucun essai n'avait comparé la chimiothérapie adjuvante à base de platine avec l'absence de chimiothérapie adjuvante après chirurgie pour cancer précoce du col utérin avec facteurs de risque de récidive.

Conclusions des auteurs

L'ajout d'une chimiothérapie à base de platine à la radiothérapie adjuvante (radiochimiothérapie) peut améliorer la survie chez les femmes atteintes d'un cancer précoce du col utérin (IA2 -IIA) avec facteurs de risque de récidive. La radiochimiothérapie adjuvante est associée à un risque accru de toxicité aiguë sévère, mais on ne sait pas si cette toxicité est significative à long terme en raison d'un manque de données sur le long terme. La valeur de cette conclusion est limitée par le petit nombre et la faible qualité méthodologique des études incluses. Nous attendons les résultats de trois essais cliniques en cours qui sont susceptibles d'avoir un impact important sur notre confiance dans cette conclusion.

アブストラクト

早期子宮頸癌に対するプラチナ製剤主体の補助化学療法

背景

これは、コクラン・ライブラリ2009年第3号発表のコクラン・レビューの更新である。 早期子宮頸癌(病期I~IIA)の女性のほとんどは手術または放射線治療あるいはその両方で治癒する。当初、本レビューを実施した理由は、再発リスク因子のある早期子宮頸癌患者において、手術または放射線治療あるいはその両方を受けた後のシスプラチン主体の化学療法によって、生存利益またはリスクとどう関連するか不明であったことによる。

目的

早期子宮頸癌の治療を対象に、広汎子宮全摘後、放射線治療後、またはその両者終了後にプラチナ製剤主体の化学療法を行なう有効性および安全性を評価すること。

検索戦略

元の2009年のレビューでは、言語にとらわれず、Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ2009年第1号)、MEDLINE、EMBASE、LILACS、BIOLOGICAL ABSTRACTS、CancerLit、National Research Register and Clinical Trials registerを検索した。学会抄録および他の関連する発表論文もハンドサーチした。本更新では、2011年11月までデータベース検索を延長した。

選択基準

再発リスク因子を1つ以上有する早期子宮頸癌(病期IA2~IIA)患者を対象に、シスプラチン主体の補助化学療法(根治手術、放射線治療、またはその両者終了後)を補助化学療法を行なわない群と比較したランダム化比較試験(RCT)。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出した。死亡および増悪をアウトカムとして、ランダム効果モデルを用いてメタアナリシスを実施した。

主な結果

本更新では、その後追加で3件の進行中の試験を同定したが、新規の研究はなかった。評価可能な早期子宮頸癌患者368名を対象とした3件の試験をメタアナリシスに組み入れた。これらの試験の追跡期間中央値は29~42ヵ月であった。すべての女性は最初に手術を受けていた。2件の試験は放射線治療と化学療法の組み合わせを放射線治療単独と比較し、1件の試験は化学療法後の放射線治療を放射線治療単独と比較していた。病期または腫瘍サイズによるサブグループ解析は実施できなかった。 アジュバント放射線治療に比べて、放射線治療と化学療法の組み合わせで、死亡リスク[2試験、297名、ハザード比(HR)= 0.56、95%信頼区間(CI)0.36~0.87]、増悪リスク(2試験、297名、HR = 0.47、95%CI 0.30~0.74)が有意に低下し、試験間での不均一はなかった(両メタアナリシスでI2 = 0% )。グレード4の急性毒性の出現は、放射線治療群に比べて化学療法+放射線治療群で有意に多かった[リスク比(RR)5.66、95%CI 2.14~14.98]。選択した研究での症例数が少なく、限られた追跡であるため、本エビデンスの質は中等と考えられた。また、早期癌巨大病変についてデータを選別することはできなかった。 補助化学療法後放射線治療をアジュバント放射線治療単独と比較したある小規模試験では、試験間で再発に有意差はなく(HR = 1.34、95%CI 0.24~7.66)、全生存(OS)の報告はなかった。このエビデンスの質は低いと考えられた。 再発リスクがある早期子宮頸癌について手術後プラチナ製剤主体の補助化学療法を補助化学療法なしと比較した試験はなかった。

著者の結論

アジュバント放射線治療にプラチナ製剤主体の化学療法(化学放射線療法)を加えることにより、再発リスクのある早期子宮頸癌(IA2~IIA)患者での生命予後が改善する可能性がある。補助化学放射線治療は、重度の急性毒性のリスク上昇と関連していたが、長期データがないために毒性が長期にわたって有意であるかははっきりしていない。選択した研究は小規模で方法論的にも質が良くないため、限られたエビデンスとなっている。本エビデンスについての信頼性に重要な影響を与える可能性が高い、進行中の3件の試験の結果が待たれる。

Plain language summary

Adjuvant (supplementary treatment after initial treatment) platinum-based anti-cancer drugs for early stage cervical cancer

Cervical cancer is the second most common cancer among women. Most women with early stage cervical cancer (stages I to IIA) are cured with surgery or , radiotherapy, or both. Radiotherapy uses high energy x-rays to damage tumour cells. Chemotherapy (anti-cancer) drugs use different ways to stop tumour cells dividing so they stop growing or die.

We undertook this review because it was unclear whether chemotherapy with a drug called cisplatin offered additional benefits or risks to women with early stage cancer with risk factors for recurrence, when given after surgery, after radiotherapy, or both. (Risks for recurrence include tumour spread to the lymph nodes, spread into the lymph and blood vessels, tumour depth of more than 10 mm, microscopic invasion of the connective tissues next to the womb, non-squamous type of cancer, and when it is unlikely that surgery has removed all the tumour cells).

In this review, we analysed data from three small trials of unclear quality. It was not possible to separate data of bulky early stage disease (stage IB2 and IIA lesions greater than 4 cm) from the overall results. We found limited evidence to suggest that the addition of cisplatin chemotherapy to radiotherapy prolongs survival (time to death) and delays progression of the cancer when given after surgery to women with cervical cancer stage IA2 to IIA with risk factors for recurrence. The combined therapy was associated with more severe side effects than radiotherapy alone. We conclude that it seems appropriate to offer these women chemotherapy plus radiotherapy after surgery, however, more evidence regarding the relative benefits and risks is needed; this will hopefully be provided by the results of three ongoing trials.

Résumé simplifié

Médicaments anticancéreux adjuvants (traitement complémentaire après un traitement initial) à base de platine pour le cancer précoce du col de l'utérus

Le cancer du col de l'utérus est le deuxième cancer le plus fréquent chez les femmes. La plupart des femmes atteintes d'un cancer précoce (stades I à IIA) du col utérin sont soignées par chirurgie ou radiothérapie, ou les deux. La radiothérapie utilise des rayons X de haute énergie pour dégrader les cellules tumorales. Les médicaments anticancéreux de la chimiothérapie utilisent différentes méthodes pour arrêter la division des cellules de la tumeur afin que celle-ci cesse de grandir ou meurt.

Nous avons entrepris cette revue parce qu'on ne savait pas si la chimiothérapie avec un médicament nommé cisplatine apportait des bénéfices ou des risques supplémentaires aux femmes atteintes d'un cancer précoce avec facteurs de risque de récidive, lorsqu'elle était administrée après chirurgie ou radiothérapie, ou après les deux. (Les risques de récidive concernent la propagation de la tumeur aux ganglions lymphatiques, la propagation dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins, une profondeur de la tumeur supérieure à 10 mm, l'envahissement microscopique des tissus conjonctifs proches de l'utérus, un type de cancer non épidermoïde, ainsi que quand il est peu probable que l'opération ait éliminé toutes les cellules tumorales).

Dans cette revue, nous avons analysé les données de trois petits essais de qualité incertaine. Il n'était pas possible de séparer les données portant sur la maladie volumineuse précoce (lésions de stade IB2 et IIA de plus de 4 cm) de l'ensemble des résultats. Nous avons trouvé des preuves limitées indiquant que l'ajout d'une chimiothérapie de cisplatine à la radiothérapie prolonge la survie (délai avant décès) et retarde la progression du cancer lorsqu'elle est administrée après chirurgie à des femmes atteintes d'un cancer du col de l'utérus au stade IA2 à IIA avec facteurs de risque de récidive. La thérapie combinée était associée à des effets secondaires plus graves que la radiothérapie seule. Nous concluons qu'il semble approprié d'offrir à ces femmes, après l'opération chirurgicale, une chimiothérapie associée à une radiothérapie. Plus de données sont cependant requises sur les bénéfices et les risques relatifs ; cela pourra être fourni, nous l'espérons, par les résultats de trois essais en cours.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 25th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

早期子宮頸癌に対するプラチナ製剤主体のアジュバント(最初の治療後の補充療法)抗癌剤

子宮頸癌は女性で2番目に多い癌である。早期子宮頸癌(病期I~IIA)の女性のほとんどは手術または放射線治療あるいはその両方で治癒する。放射線治療は、腫瘍細胞を損傷させる高エネルギーX線を用いる。化学療法(抗癌剤)は様々な方法で腫瘍細胞の分裂を止めその発育を抑えるか細胞死を起こす。 シスプラチンという薬による化学療法を手術後、放射線治療後またはその両者終了後に投与した場合、再発リスク因子のある早期癌患者に利益またはリスクのどちらをもたらすか不明であるため、本レビューを実施した。(再発リスク因子として、リンパ節転移、リンパ行転移と血行性転移、10mm超の腫瘍の深さ、子宮に隣接する結合組織への顕微鏡的浸潤、扁平上皮癌以外の癌、手術で全腫瘍細胞を除去した可能性が低い、などが含まれる。) 本レビューでは、質の不確かな3件の小規模試験によるデータを解析した。全体の結果から巨大早期癌(4 cm超のIB2およびIIA期病変)のデータを選別することはできなかった。再発リスク因子のあるIA2~IIA期の子宮頸癌患者に対する手術後放射線治療にシスプラチン化学療法を追加することにより、生存期間(死亡までの時間)が延長し癌の進行が遅延すると示唆する限られたエビデンスを認めた。併用療法の方が放射線治療単独に比べて重症の副作用に関連することが多かった。結論としては、このような患者に手術後化学療法+放射線治療を行うことは適切であると考えられるが、相対的な利益とリスクに関するエビデンスがさらに必要であり、これは進行中の3件の試験結果により示されるよう期待したい。

訳注

監  訳: 大神 英一,2012.10.31

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Streszczenie prostym językiem

Uzupełniające leczenie przeciwnowotworowe (po zastosowaniu wcześniejszej terapii) oparte na związkach platyny w leczeniu raka szyjki macicy we wczesnym stadium

Rak szyjki macicy jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem u kobiet. Większość kobiet z rakiem szyjki macicy we wczesnym stadium (od I do II A) leczy się operacyjnie lub za pomocą radioterapii lub też z wykorzystaniem obu tych metod. Radioterapia wykorzystuje promieniowanie X o wysokiej energii do niszczenia komórek nowotworowych. Chemioterapeutyki (leki przeciwnowotworowe) mają różny mechanizm działania, którego celem jest zatrzymanie podziału komórek nowotworowych powodując zahamowanie ich wzrostu lub śmierć.

Niniejszy przegląd przeprowadzono w celu wyjaśnienia czy u kobiet z rakiem szyjki macicy we wczesnym stadium, obciążonych ryzykiem nawrotu choroby, zastosowanie chemioterapii opartej na cisplatynie po wcześniejszym leczeniu operacyjnym, radioterapii lub po obu tych terapiach, wiąże się z osiągnięciem dodatkowych korzyści lub z ryzykiem. Czynniki ryzyka nawrotu choroby obejmują: szerzenie się nowotworu do węzłów chłonnych, naczyń limfatycznych i naczyń krwionośnych, głębokość naciekania guza >10 mm, inwazja komórek nowotworowych do tkanki łącznej przymacicz - potwierdzona mikroskopowo, rak inny niż płaskonabłonkowy oraz ryzyko, że podczas zabiegu operacyjnego nie usunięto wszystkich komórek rakowych.

W niniejszym przeglądzie analizowano wyniki pochodzące z 3 małych badań o niejasnej jakości. Nie było możliwości wyodrębnienia danych dotyczących wczesnego stadium choroby (stadium IB2 i IIA z widoczną zmianą >4 cm) spośród wszystkich wyników. Odnaleziono ograniczone dane naukowe wskazujące na to, że dodanie chemioterapii opartej na cisplatynie do radioterapii wydłuża przeżycie (czas do zgonu) oraz że chemioterapia oparta na cisplatynie zastosowana po leczeniu operacyjnym opóźnia progresję nowotworu u kobiet z rakiem szyjki macicy w stadium IA2 do IIA obciążonych ryzykiem nawrotu. Leczenie skojarzone wiązało się z występowaniem większej liczby poważnych skutków ubocznych, w porównaniu ze stosowaniem samej radioterapii. Podsumowując, stosowanie u kobiet chemioterapii w skojarzeniu z radioterapią po leczeniu operacyjnym wydaje się być uzasadnione. Jednakże, niezbędne jest zebranie większej liczby danych naukowych wskazujących na względne korzyści i ryzyko. Mamy nadzieję, że takich danych dostarczą wyniki 3 trwających obecnie badań.

Uwagi do tłumaczenia

Tłumaczenie: Magdalena Koperny Redacja: Karolina Moćko

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