Cannabinoid type 1 receptor antagonists for smoking cessation

 

Abstract

Background

Selective type 1 cannabinoid (CB1) receptor antagonists may assist with smoking cessation by restoring the balance of the endocannabinoid system, which can be disrupted by prolonged use of nicotine. They also seeks to address many smokers' reluctance to persist with a quit attempt because of concerns about weight gain.

Objectives

To determine whether selective CB1 receptor antagonists (currently rimonabant and taranabant) increase the numbers of people stopping smoking
To assess their effects on weight change in successful quitters and in those who try to quit but fail.

Search methods

We searched the Cochrane Tobacco Addiction Review Group specialized register for trials, using the terms ('rimonabant' or 'taranabant') and 'smoking' in the title or abstract, or as keywords. We also searched MEDLINE, EMBASE, CINAHL and PsycINFO, using major MESH terms. We acquired electronic or paper copies of posters of preliminary trial results presented at the American Thoracic Society Meeting in 2005, and at the Society for Research on Nicotine and Tobacco European Meeting 2006. We also attempted to contact the authors of ongoing studies of rimonabant, and Sanofi Aventis (manufacturers of rimonabant). The most recent search was in January 2011.

Selection criteria

Types of studies
Randomized controlled trials

Types of participants
Adult smokers

Types of interventions
Selective CB1 receptor antagonists, such as rimonabant and taranabant.

Types of outcome measures
The primary outcome is smoking status at a minimum of six months after the start of treatment. We preferred sustained cessation rates to point prevalence, and biochemically verified cessation to self-reported quitting. We regarded smokers who drop out or are lost to follow up as continuing smokers. We have noted any adverse effects of treatment.

A secondary outcome is weight change associated with the cessation attempt.

Data collection and analysis

Two authors checked the abstracts for relevance, and attempted to acquire full trial reports. One author extracted the data, and a second author checked them.

Main results

We found three trials which met our inclusion criteria, covering 1567 smokers (cessation: STRATUS-EU and STRATUS-US), and 1661 quitters (relapse prevention: STRATUS-WW). At one year, the pooled risk ratio (RR) for quitting with rimonabant 20 mg was 1.50 (95% confidence interval (CI) 1.10 to 2.05). No significant benefit was demonstrated for rimonabant at 5 mg dosage. Adverse events included nausea and upper respiratory tract infections.
In the relapse prevention trial, smokers who had quit on the 20 mg regimen were more likely to remain abstinent on either active regimen than on placebo; the RR for the 20 mg maintenance group was 1.29 (95% CI 1.06 to 1.57), and for the 5 mg maintenance group 1.30 (95% CI 1.06 to 1.59). There appeared to be no significant benefit of maintenance treatment for the 5 mg quitters.
One trial of taranabant was not included in our meta-analyses, as it followed participants only until end of treatment; at eight weeks it found no benefit for treatment over placebo, with an OR of 1.2 (90% CI 0.6 to 2.5).
For rimonabant, weight gain was reported to be significantly lower among the 20 mg quitters than in the 5 mg or placebo quitters. During treatment, overweight or obese smokers tended to lose weight, while normal weight smokers did not. For taranabant, weight gain was significantly lower for 2-8 mg versus placebo at the end of eight weeks of treatment.
In 2008, post-marketing surveillance led the European Medicines Agency (EMEA) to require Sanofi Aventis to withdraw rimonabant, because of links to mental disorders. The development of taranabant was also suspended by Merck & Co because of unacceptable adverse events.

Authors' conclusions

From the trial reports available, rimonabant 20 mg may increase the chances of quitting approximately 1½-fold. The evidence for rimonabant in maintaining abstinence is inconclusive.
Rimonabant 20 mg may moderate weight gain in the long term. Taranabant 2-8 mg may moderate weight gain, at least in the short term.
In 2008, development of both rimonabant and taranabant was discontinued by the manufacturers.

 

Plain language summary

Can cannabinoid type 1 receptor antagonists help smokers to quit, and could they also reduce the amount of weight gained during the quitting process?

Long-term use of nicotine can upset the endocannabinoid system in the brain, which controls food intake and energy balance. Rimonabant and similar drugs may help smokers to quit by rebalancing the system, which then reduces nicotine and food cravings. We searched our own specialised register of controlled trials. We also contacted Sanofi Aventis, the manufacturers of rimonabant, and researchers who presented early findings at conferences. We found two randomized controlled trials (RCTs) of rimonabant for smoking cessation, covering 1567 smokers, and one RCT of rimonabant for relapse prevention covering 1661 quitters. The available information shows that rimonabant at the 20 mg dose increased by 1½-fold the chances of not smoking at one year, compared with placebo. Rimonabant 5 mg did no better than placebo at any time point. In the relapse prevention trial, smokers who quit successfully with rimonabant 20 mg were 1½ times more likely to remain abstinent on active treatment (5 mg or 20 mg for 42 weeks) than on placebo. For those who quit successfully on 5 mg, neither active nor placebo treatment appeared to benefit them in avoiding relapse. This inconsistent picture makes it difficult to find a clear benefit for rimonabant in preventing relapse. One trial of taranabant (317 smokers) did not find a benefit for treatment over placebo, and the taranabant group suffered more side effects than the placebo group. Main side effects for rimonabant included nausea and upper respiratory tract infections, and serious harms were reported to be low. For taranabant, the main side effects included problems with digestive, nervous, psychiatric, skin and blood vessel organ systems. For both drugs, the number and severity of the side effects increased in those taking higher doses. Although the evidence on weight change is sparse in these trials, weight gain was reported to be significantly lower among the rimonabant 20 mg quitters than in the 5 mg or placebo quitters. During treatment, overweight or obese smokers tended to lose weight on 20 mg, while normal weight smokers did not. Taranabant also limited weight gain during cessation attempts. In 2008 both rimonabant and taranabant were withdrawn by the manufacturers, because of links to mental disorders and unacceptable side effects.

 

Resumen

Antecedentes

Antagonistas de los receptores de cannabinoides tipo 1 para el abandono del hábito de fumar

Los antagonistas selectivos de receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1) puede ayudar al abandono del hábito de fumar al restaurar el equilibrio del sistema endocannabinoide, que puede estar interrumpido por el consumo prolongado de nicotina. También se trata de abordar la renuencia de muchos fumadores a persistir con un intento de dejar de fumar debido a la preocupación por el aumento de peso.

Objetivos

Determinar si el uso de los antagonistas selectivos de los receptores CB1 (actualmente rimonabant y taranabant) aumenta el número de personas que dejan de fumar Evaluar sus efectos sobre el cambio de peso en los que dejaron de fumar con éxito y en los que tratan de dejar de fumar pero fracasan.

Estrategia de búsqueda

Se buscaron ensayos en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo de Revisión Cochrane de Adicción al Tabaco (Cochrane Tobacco Addiction Review Group) con los términos (‘rimonabant’ or ‘taranabant’) and ‘smoking’ en el título, el resumen o como palabras clave. También se hicieron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, CINAHL y PsycINFO, utilizando los principales términos MESH. Se adquirieron copias electrónicas o impresas de los carteles de los resultados preliminares de los ensayos presentados en el American Thoracic Society Meeting en 2005, y en la Society for Research on Nicotine and Tobacco European Meeting 2006. También se intentó establecer contacto con los autores de los estudios en curso de rimonabant y con Sanofi Aventis (fabricantes de rimonabant). La búsqueda más reciente se realizó en enero 2011.

Criterios de selección

Tipos de estudios Ensayos controlados con asignación aleatoria

Tipos de participantes Fumadores adultos

Tipos de intervenciones Antagonistas selectivos de los receptores CB1, como el rimonabant y taranabant. Tipos de medida de resultado La medida de resultado primaria es la situación con respecto al hábito de fumar a los seis meses, como mínimo, después del comienzo del tratamiento. Se prefirieron las tasas de abstinencia sostenida a la prevalencia puntual y la abstinencia bioquímicamente comprobada a la abstinencia autonotificada. Se consideró a los fumadores que abandonaron o se perdieron durante el seguimiento como que continuaron como fumadores. Se observó cualquier efecto adverso del tratamiento.

Una medida de resultado secundario como el cambio de peso asociado con el intento de dejar de fumar.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores comprobaron la pertinencia de los resúmenes, e intentaron adquirir los informes completos de los ensayos. Un autor extrajo los datos y un segundo autor los verificó.

Resultados principales

Se encontraron tres ensayos que reunieron los criterios de inclusión, con 1 567 fumadores (abandono del hábito: STRATUSUE y STRATUSEE.UU.) y 1 661 exfumadores (para la prevención de las reincidencias: STRATUSWW). Un año más tarde, el cociente de riesgos (CR) agrupado para dejar de fumar con 20 mg de rimonabant fue de 1,50 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,10 a 2,05). No se demostró beneficio significativo del rimonabant con la dosis de 5 mg. Los eventos adversos incluían náuseas e infecciones de las vías respiratorias superiores. En el ensayo de prevención de las reincidencias, fue más probable que los fumadores que habían dejado el hábito con el régimen de 20 mg se mantuvieran en abstinencia tanto con el régimen activo como con el placebo; el CR del grupo de mantenimiento con 20 mg fue de 1,29 (IC del 95%: 1,06 a 1,57) y en el grupo de mantenimiento con 5 mg, 1,30 (IC del 95%: 1,06 a 1,59). Parece que no hubo beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento de los que dejaron de fumar con un régimen de 5 mg. Un ensayo de taranabant no se incluyó en los metanálisis porque siguió a los participantes sólo hasta el final del tratamiento; a ocho semanas no encontró ningún beneficio para el tratamiento sobre el placebo, con un OR de 1,2 (IC del 90% 0,6 a 2,5). Para el rimonabant, se informó que el aumento de peso fue significativamente inferior en los que dejaron de fumar con 20 mg que con 5 mg o en los que dejaron de fumar con placebo. Durante el tratamiento los fumadores con sobrepeso u obesidad tendieron a perder peso, lo que no sucedió en los fumadores con peso normal. Para el taranabant, el aumento de peso fue significativamente inferior para la dosis de 2 a 8 mg versus placebo al final de ocho semanas de tratamiento. En 2008, la vigilancia posterior a la comercialización llevó a la European Medicines Agency (EMEA) a exigir que Sanofi Aventis retirara el rimonabant, debido a su asociación con trastornos mentales. El desarrollo de taranabant también fue suspendido por Merck & Co debido a eventos adversos inadmisibles.

Conclusiones de los autores

A partir de los informes disponibles de los ensayos, se considera que 20 mg de rimonabant pueden aumentar una vez y media la probabilidad de abandono del hábito. Las pruebas del rimonabant para mantener la abstinencia no son concluyentes. 20 mg de rimonabant pueden moderar el aumento de peso a largo plazo. 2 a 8 mg de taranabant pueden moderar el aumento de peso, al menos en el corto plazo. Los fabricantes de rimonabant y taranabant decidieron dejar de producir estos fármacos en 2008.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

摘要

背景

類大麻第一型感受體拮抗劑(rimonabant)與戒菸的關係

Rimonabant是選擇性類大麻第一型感受體(CB1)拮抗劑，由於長期使用尼古丁會打亂內生性類大麻系統(endocannabinoid)的平衡，所以Rimonabant可以藉由恢復內生性類大麻系統系統的平衡來協助戒菸。此藥也同時試著解決很多吸菸者因戒菸後會導致體重增加而不願意持續戒菸的問題。

目標

確定是否選擇性類大麻第一型感受體(CB1)拮抗劑可以增加停止吸菸的人數。. 評估此藥對於戒菸成功及失敗的人體重的影響。

搜尋策略

我們搜尋Cochrane Tobacco Addiction Review Group，看看哪些摽題、摘要或是關鍵字上有使用「rimonabant」及「smoking」這兩個字的。我們也使用主要的醫學圖書館標題表(MESH terms)搜尋MEDLINE，EMBASE，CINAHL及 PsycINFO資料庫，我們收集了在2005年美國胸腔學會年會和2006年尼古丁和煙草研究協會的歐洲會議的相關初步試驗結果的電子檔或海報書面資料以及試圖聯繫正在進行rimonabant研究的作者和製造此藥的Sanofi Aventis公司。

選擇標準

研究類型:隨機臨床對照試驗(Randomized controlled trials) 參與者類型:成人吸菸者 治療介入類型:選擇性類大麻第一型感受器(CB1)拮抗劑，如rimonabant。 結果測量類型:第一個評量的結果是要看看在開始治療後至少6個月後的吸菸狀況，我們選擇以持續戒菸率來表示而不採取點盛行率。同樣地，我們選擇以生化驗證的方法來取代自述是否戒菸。我們把中途退出試驗及沒有接受持續追蹤者視為持續在吸菸。我們會將治療相關的任何副作用做紀錄。另外一項結果評量是看嘗試戒菸後的體重變化。

資料收集與分析

有兩位作者檢查摘要的相關性並試著獲得完整的試驗結果，另外一位作者則負責擷取資料，並由另外一位作者檢查。

主要結論

我們發現有3個試驗符合納入的條件，共包含了1567位吸菸者(屬於兩個關於停止吸菸的研究，分別是STRATUSEU 及STRATUSUS)以及1661位戒菸者(屬於STRATUSWW這個預防再度吸菸的研究)；在經過了第一年的時候，使用Rimonabant 20毫克來戒菸，其勝算比(odds ratio，OR)為 1.61(95%CI 為1.12到2.30)，而使用Rimonabant 5毫克的則未顯示出明顯的效益。副作用方面有噁心及上呼吸道感染；在預防復發的試驗中，使用20毫克達到戒菸者，不論之後在預防復發的階段使用20毫克或是5毫克都比安慰劑高出1.5倍可以繼續維持在戒菸的狀態，其中使用20mg維持治療的這一組，其勝算比(OR)為1.49(95%(CI)為1.09到2.04)，而使用5mg維持治療的這一組，其勝算比(OR)則為1.51(95%(CI)為1.11到2.07)，至於使用5mg達到戒菸的這組，繼續使用藥物來維持治療並沒有帶來顯著的助益。使用20毫克達到戒菸者，體重增加的程度比起5毫克或安慰劑都顯著地要來得低，同時，在治療期間，體重超重或肥胖的吸煙者傾向會減輕體重，而體重正常的吸煙者則沒有這種傾向。

作者結論

從現有的初步試驗報告來看，Rimonabant20毫克可以增加約1倍半戒菸的機率。. 不良事件包括噁心及上呼吸道感染;出現嚴重不良事件的機率很低。然而，目前(2007年8月)較受到關注的是，服用Rimonabant來控制體重的個案，會出現較高比率的憂鬱及自殺意念。. 使用Rimonabant來維持戒菸狀態的證據力不足，難以下定論。. Rimonabant20毫克長期使用下來可以緩和體重的增加。

翻譯人

本摘要由彰化基督教醫院許文郁翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

Rimonabant是一個選擇性類大麻第一型感受體拮抗劑，可能可以用來協助吸菸者戒菸，同時減少在戒菸過程當中的體重增加。長期使用尼古丁會擾亂大腦的endocannabinoid內生性類大麻系統，此系統正常時是負責控制食物攝取和能量平衡。Rimonabant可能藉由重新平衡此系統來幫助吸煙者戒菸，並進一步降低尼古丁和食物的渴望。我們搜尋我們專為試驗登錄的資料庫，同時也接洽了SanofiAventis公司(也就是Rimonabant的製造廠商)以及在研究會議裡報告初步發現的研究人員。最後我們找到2個以Rimonabant來戒菸的隨機對照試驗，共有1567位吸菸者，以及另外一個以Rimonabant來預防再度吸菸的隨機對照試驗(RCT)，包含有1661位戒菸者。雖然正式完整報告尚未發表，我們自己的分析則顯示，Rimonabant 20毫克相較於安慰劑，在一年的期間中可以增加約一倍半不吸煙的比率，至於5毫克，則不管在哪一個時間點都沒有比安慰劑要來得好。在預防復發的試驗中，使用Rimonabant 20毫克戒菸成功者，不論之後在預防復發的階段使用20毫克或是5毫克的都比安慰劑高出1.5倍可以繼續維持在戒菸的狀態，至於使用Rimonabant 5毫克戒菸成功者，在之後的預防復發階段，不論使用藥物或是安慰劑，都沒有顯示出差異。這不一致的結果使得我們難以界定Rimonabant在防止復發上的好處。此外，雖然體重改變的證據不多，不過我們發現在這些試驗中，使用20毫克達到戒菸者，體重增加的程度比起5毫克或安慰劑都顯著地要來得低，而且在治療過程中，體重超重或肥胖的吸菸者傾向會減輕體重，而體重正常的吸菸者則沒有這種傾向。主要的副作用是噁心及上呼吸道感染，嚴重危害的報告則少見。然而，目前(2007年8月)較受到關注的是，服用Rimonabant來控制體重的個案，會出現較高比率的憂鬱及自殺意念。