Antithrombin III for critically ill patients

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Arash Afshari,

    Corresponding author
    1. Rigshospitalet, The Cochrane Anaesthesia Review Group & Copenhagen Trial Unit and Department of Paediatric and Obstetric Anaesthesia, Copenhagen, Denmark
    • Arash Afshari, The Cochrane Anaesthesia Review Group & Copenhagen Trial Unit and Department of Paediatric and Obstetric Anaesthesia, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, Afsnit 3342, rum 52, Copenhagen, 2100, Denmark. arriba.a@gmail.com. afshari@rocketmail.com.

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  • Jørn Wetterslev,

    1. Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 7812, Copenhagen, Denmark
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  • Jesper Brok,

    1. Rigshospitalet, Paediatric Department 4072, Copenhagen, Denmark
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  • Ann Merete Møller

    1. Herlev University Hospital, The Cochrane Anaesthesia Review Group, Rigshospitalet & Department of Anaesthesiology, Herlev, Denmark
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Abstract

Background

Critical illness is associated with uncontrolled inflammation and vascular damage which can result in multiple organ failure and death. Antithrombin III (AT III) is an anticoagulant with anti-inflammatory properties but the efficacy and any harmful effects of AT III supplementation in critically ill patients are unknown.

Objectives

To assess the benefits and harms of AT III in critically ill patients.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library); MEDLINE; EMBASE; Science Citation Index Expanded; International Web of Science; CINAHL; LILACS; and the Chinese Biomedical Literature Database (up to November 2006). We contacted authors and manufacturers in the field.

Selection criteria

We included all randomized clinical trials, irrespective of blinding or language, that compared AT III with no intervention or placebo in critically ill patients.

Data collection and analysis

Our primary outcome measure was mortality. We each independently abstracted data and resolved any disagreements by discussion. We presented pooled estimates of the intervention effects on dichotomous outcomes as relative risks (RR) with 95% confidence intervals (CI). We performed subgroup analyses to assess risk of bias, the effect of AT III in different populations (sepsis, trauma, obstetric, and paediatric patients), and the effect of AT III in patients with or without the use of concomitant heparin. We assessed the adequacy of the available number of participants and performed a trial sequential analysis to establish the implications for further research.

Main results

We included 20 randomized trials with a total of 3458 participants; 13 of these trials had high risk of bias. When we combined all trials, AT III did not statistically significantly reduce overall mortality compared with the control group (RR 0.96, 95% CI 0.89 to 1.03; no heterogeneity between trials). A total of 32 subgroup and sensitivity analyses were carried out. Analyses based on risk of bias, different populations, and the role of adjuvant heparin gave insignificant differences. AT III reduced the multiorgan failure score among survivors in an analysis involving very few patients. AT III increased bleeding events (RR 1.52, 95% CI 1.30 to 1.78).

Authors' conclusions

AT III cannot be recommended for critically ill patients based on the available evidence. A randomized controlled trial of AT III, without adjuvant heparin, with prespecified inclusion criteria and good bias protection is needed.

Résumé scientifique

Antithrombine III pour les patients gravement malades

Contexte

Une maladie grave est associée à une inflammation incontrôlée et à des lésions vasculaires susceptibles d'entraîner une défaillance multiviscérale et la mort. L'antithrombine III (AT III) est un anticoagulant ayant des propriétés anti-inflammatoires, mais l'efficacité et les effets délétères de la supplémentation en antithrombine III chez des patients gravement malades sont inconnus.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et les effets délétères de l'antithrombine III (AT III) chez des patients gravement malades.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library); MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded; International Web of Science; CINAHL; LILACS ; et dans la base de données de la littérature chinoise biomédicale (Chinese Biomedical Literature Database) (jusqu'à novembre 2006). Nous avons contacté les auteurs et les fabricants dans ce domaine.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais cliniques randomisés comparant l'administration d'antithrombine III (AT III) à l'absence d'intervention ou à un placebo chez des patients gravement malades, indépendamment des conditions d'aveugle ou de la langue de ces essais.

Recueil et analyse des données

Notre critère de jugement principal était la mortalité. Nous avons chacun, de manière indépendante, extrait les données et nous avons résolu les différends par des discussions. Nous avons présenté des estimations regroupées des effets de l'intervention sur les résultats dichotomiques sous forme de risques relatifs (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Nous avons effectué des analyses de sous-groupes pour évaluer le risque de biais, l'effet de l'antithrombine III (AT III) dans différentes populations (patients avec septicémie, patients en traumatologie, obstétrique et pédiatrie), et l'effet de l'antithrombine III (AT III) chez des patients avec ou sans traitement concomitant par héparine. Nous avons évalué l'adéquation du nombre de participants disponibles et effectué une analyse séquentielle des essais afin d'établir les implications pour les recherches futures.

Résultats principaux

Nous avons inclus 20 essais randomisés avec un total de 3 458 participants ; 13 de ces essais présentaient un risque élevé de biais. Lorsque nous avons combiné tous les essais, l'AT III n'a pas statistiquement réduit significativement la mortalité globale par rapport au groupe témoin (RR = 0,96, IC à 95 % : 0,89 à 1,03; aucune hétérogénéité entre les essais). Au total 32 analyses de sous-groupe et de sensibilité ont été effectuées. Les analyses fondées sur le risque de biais, différentes populations, et le rôle de l'héparine en adjuvant ont mis en évidence des différences insignifiantes. L'AT III a réduit le score de défaillance multiviscérale chez les survivants dans une analyse portant sur très peu de patients. L'AT III a entraîné une augmentation des événements hémorragiques (RR = 1,52, IC à 95 % : 1,30 à 1,78).

Conclusions des auteurs

Au vu des preuves disponibles, l'AT III ne peut être recommandée pour les patients gravement malades. Il est nécessaire de réaliser un essai contrôlé randomisé de l'AT III, sans héparine en adjuvant, avec des critères d'inclusion prédéfinis et une bonne protection contre le risque de biais.

Plain language summary

Antithrombin III for critically ill patients

Insufficient evidence is available from randomized controlled trials to support the use of antithrombin III to improve the survival of critically ill patients. Antithrombin III (AT III) is an anticoagulant with anti-inflammatory properties. In the present systematic review we set out to assess the benefits and harms of its use in critically ill patients. We identified 20 randomized trials comparing AT III versus placebo or no intervention. We could not identify a clear beneficial effect of AT III on our predefined outcomes, overall or among various types of patients or subgroups. The number of bleeding events was increased with AT III and we conclude that there is a need for a large scale clinical trial with low risk of bias to assess the benefits and harms of this intervention in patients who are not also given heparin.

Résumé simplifié

Antithrombine III pour les patients gravement malades

Il n'existe pas suffisamment de preuves émanant des essais contrôlés randomisés pour encourager l'utilisation de l'antithrombine III aux fins d'améliorer la survie des patients gravement malades. L'antithrombine III (AT III) est un anticoagulant doté de propriétés anti-inflammatoires. Dans cette revue systématique, nous avons entrepris d'évaluer les effets bénéfiques et les effets délétères de son utilisation chez des patients gravement malades. Nous avons identifié 20 essais randomisés comparant l'AT III versus un placebo ou l'absence d'intervention. Nous n'avons pas pu clairement identifier un effet bénéfique de l'AT III sur les critères que nous avions prédéfinis, globalement ou pour divers types de patients ou de sous-groupes. Le nombre d'événements hémorragiques a augmenté avec l'AT III et nous concluons qu'il est nécessaire de réaliser un essai clinique à grande échelle, présentant un faible risque de biais, pour évaluer les effets bénéfiques et les effets délétères de cette intervention chez les patients auxquels il n'est pas administré non plus de l'héparine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 5th March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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