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Intervention Review

Metal protein attenuating compounds for the treatment of Alzheimer's dementia

  1. Elizabeth L Sampson1,*,
  2. Lydia Jenagaratnam2,
  3. Rupert McShane3

Editorial Group: Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group

Published Online: 16 MAY 2012

Assessed as up-to-date: 9 FEB 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD005380.pub4


How to Cite

Sampson EL, Jenagaratnam L, McShane R. Metal protein attenuating compounds for the treatment of Alzheimer's dementia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5. Art. No.: CD005380. DOI: 10.1002/14651858.CD005380.pub4.

Author Information

  1. 1

    University College Medical School, UCL Mental Health Sciences Unit, London, UK

  2. 2

    Churchill Hospital, The Fulbrook Centre, Oxford, UK

  3. 3

    University of Oxford, Nuffield Department of Medicine, Oxford, Oxfordshire, UK

*Elizabeth L Sampson, UCL Mental Health Sciences Unit, University College Medical School, 1st Floor, Charles Bell House,, Riding House Street, London, W1W 7EJ, UK. e.sampson@ucl.ac.uk. e.sampson@medsch.ucl.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 16 MAY 2012

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Abstract

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Background

Alzheimer's dementia (AD) may be caused by the formation of extracellular senile plaques comprised of beta-amyloid (Aß). In vitro and mouse model studies have demonstrated that metal protein attenuating compounds (MPACs) promote the solubilisation and clearance of Aß.

Objectives

To evaluate the efficacy of metal protein attenuating compounds (MPACs) for the treatment of cognitive impairment due to Alzheimer's dementia.

Search methods

We searched ALOIS, the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group Specialized Register, on 29 July 2010 using the terms: Clioquinol OR PBT1 OR PBT2 OR "metal protein" OR MPACS OR MPAC.

Selection criteria

Randomised double-blind trials in which treatment with an MPAC was administered to participants with Alzheimer's dementia in a parallel group comparison with placebo were included.

Data collection and analysis

Three review authors (RM, LJ, ELS) independently assessed the quality of trials according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

The primary outcome measure of interest was cognitive function (as measured by psychometric tests). The secondary outcome measures of interest were in the following areas: quality of life, functional performance, effect on carer, biomarkers, safety and adverse effects, and death.

Main results

Two MPAC trials were identified. One trial compared clioquinol (PBT1) with placebo in 36 patients and 32 had sufficient data for per protocol analysis. There was no statistically significant difference in cognition (as measured on the Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition (ADAS-Cog)) between the active treatment and placebo groups at 36 weeks. The difference in mean change from baseline ADAS-Cog score in the clioquinol arm compared with the placebo arm at weeks 24 and 36 was a difference of 7.37 (95% confidence interval (CI) 1.51 to 13.24) and 6.36 (95% CI -0.50 to 13.23), respectively.There was no significant impact on non-cognitive symptoms or clinical global impression. One participant in the active treatment group developed neurological symptoms (impaired visual acuity and colour vision) which resolved on cessation of treatment and were possibly attributable to the drug.

In the second trial a successor compound, PBT2, was compared with placebo in 78 participants with mild Alzheimer's dementia; all were included in the intention-to-treat analysis. There was no significant difference in the Neuropsychological Test Battery (NTB) composite, memory or executive scores between placebo and PBT2 in the least squares mean change from baseline at week 12. However, two executive function component tests of the NTB showed significant improvement over placebo in the PBT2 250 mg group from baseline to week 12: category fluency test (2.8 words, 95% CI 0.1 to 5.4; P = 0.041) and trail making part B (-48.0 s, 95% CI -83.0 to -13.0; P = 0.009). In the executive factor Z score, the difference in least squares mean change from baseline at week 12 for PBT2 250 mg compared with placebo was 0·27 (0·01 to 0·53; p=0·042).There was no significant effect on cognition on Mini-Mental State Examination (MMSE) or ADAS-Cog scales. PBT2 had a favourable safety profile.

Authors' conclusions

There is an absence of evidence as to whether clioquinol (PBT1) has any positive clinical benefit for patients with AD, or whether the drug is safe. We have some concerns about the quality of the study methodology; there was an imbalance in treatment and control groups after randomisation (participants in the active treatment group had a higher mean pre-morbid IQ) and the secondary analyses of results stratified by baseline dementia severity. The planned phase III trial of PBT1 has been abandoned and this compound has been withdrawn from development. The second trial of PBT2 was more rigorously conducted and showed that after 12 weeks this compound appeared to be safe and well tolerated in people with mild Alzheimer's dementia. Larger trials are now required to demonstrate cognitive efficacy.

 

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There is no evidence that MPACs (PBT1 or PBT2) are of benefit in Alzheimer's dementia

The protein amyloid-β (Aß) is strongly implicated in the development of Alzheimer's dementia, where it aggregates in clumps causing damage and death of brain cells. This clumping is encouraged by copper and zinc (metal ions) in the brain. Metal protein attenuating compounds (MPACS) bind strongly to copper and zinc (this is known as chelation), both preventing the clumping together of Aß and promoting processes which may cause it to dissolve and so be cleared from brain cells. Therefore MPACS may be a potential therapy for Alzheimer's dementia. Two different types of MPAC have been used in clinical trials and the drugs are known as PBT1 and PBT2. The trial of PBT1 compared with placebo (in 36 patients) showed no statistically significant difference in cognition or memory between the active treatment and placebo groups at 36 weeks. We therefore conclude that there is no current evidence that treatment with clioquinol (PBT1) has any significant effect on cognition and in particular memory (as measured by the ADAS-Cog scale) in patients with Alzheimer's dementia. This drug has now been withdrawn from development. The trial of PBT2 showed it was safe after 12 weeks of treatment but demonstrated no overall significant effect on cognition or memory.

 

Résumé

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Les composés atténuant l’interaction métal-ion (metal-protein attenuating compounds, MPAC) pour le traitement de la démence d'Alzheimer

Contexte

La démence d'Alzheimer (DA) peut être causée par la formation de plaques séniles extracellulaires composées de bêta-amyloïde (Aß). Des études in vitro et sur des souris ont montré que les composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) favorisent la dissolution et l'élimination des Aß.

Objectifs

Évaluer l'efficacité des composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) dans le traitement de la déficience cognitive due à la démence d'Alzheimer.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué le 29 juillet 2010 une recherche dans ALOIS, le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs, ainsi formulée : Clioquinol OR PBT1 OR PBT2 OR "metal protein" OR MPACS OR MPAC.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais randomisés en double aveugle dans lesquels des participants atteints de démence d'Alzheimer recevaient un traitement de MPAC, un groupe parallèle de contrôle recevant un placebo.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs de la revue (RM, LJ, ELS) ont évalué indépendamment la qualité des essais en conformité avec le Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions.

Le principal critère de jugement était la fonction cognitive (mesurée par des tests psychométriques). Les critères secondaires de jugement concernaient les domaines suivants : la qualité de vie, la performance fonctionnelle, l'effet sur le soignant, les biomarqueurs, l'innocuité et les effets indésirables, et la mort.

Résultats Principaux

Deux essais sur des MPAC ont été identifiés. Un essai avait comparé le clioquinol (PBT1) à un placebo chez 36 patients, dont 32 ​​avaient suffisamment de données pour une analyse per protocole. Après 36 semaines, il n'y avait pas de différence statistiquement significative au niveau de la cognition (telle que mesurée sur l'échelle ADAS-Cog) entre le traitement actif et le groupe placebo. La différence de variation moyenne du score ADAS-Cog, par rapport au début du traitement, entre les groupes clioquinol et placebo aux semaines 24 et 36 était respectivement de 7,37 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,51 à 13,24) et 6,36 (IC à 95 % -0,50 à 13,23). Il n'y avait pas eu d'impact significatif sur les symptômes non-cognitifs ou sur le tableau clinique global. Un participant du groupe de traitement actif avait développé des symptômes neurologiques (altération de l'acuité visuelle et de la vision des couleurs) qui avaient disparu à l'arrêt du traitement et étaient possiblement imputables au médicament.

Dans le deuxième essai, un composé successeur, PBT2, avait été comparé à un placebo chez 78 participants atteints de démence d'Alzheimer légère ; tous avaient été inclus dans l'analyse en intention de traiter. Il n'y avait pas de différence significative dans la variation moyenne, par la méthode des moindres carrés, à la semaine 12 par rapport au départ pour les scores composites, mémoriels ou exécutifs à la batterie de tests neuropsychologiques NTB, entre le placebo et le PBT2. Cependant, deux tests de fonction exécutive participant au NTB indiquaient une amélioration significative par rapport au placebo dans le groupe recevant du PBT2 250 mg, entre le départ et la 12ème semaine : test de maîtrise des catégories (2,8 mots, IC à 95 % 0,1 à 5,4 ; P = 0,041) et « trail making test part B » (-48,0 s, IC à 95 % -83,0 à -13,0 ; P = 0,009). Il n'y avait pas d'effet cognitif significatif sur les échelles MMSE ou ADAS-Cog. Le PBT2 avait un profil d'innocuité favorable.

Conclusions des auteurs

Il n'y a pas de données permettant de savoir si le clioquinol (PBT1) présente un bénéfice clinique positif pour les patients atteints de DA, ou si le médicament est sûr. Nous avons quelques inquiétudes quant à la qualité méthodologique de l'étude ; il y avait un déséquilibre entre les groupes de traitement et de contrôle après randomisation (les participants du groupe de traitement actif avaient un QI moyen pré-morbidité plus élevé) et les analyses secondaires des résultats stratifiées par gravité de la démence au départ. La phase III planifiée de l'essai sur le PBT1 a été abandonnée et le développement de ce composé a été abandonné. Le second essai sur le PBT2 avait été mené plus rigoureusement et montrait qu'après 12 semaines ce composé semblait être sûr et bien toléré chez les personnes atteintes de démence d'Alzheimer légère. De plus grands essais sont maintenant nécessaires pour démontrer l'efficacité cognitive.

 

Résumé simplifié

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Les composés atténuant l’interaction métal-ion (metal-protein attenuating compounds, MPAC) pour le traitement de la démence d'Alzheimer

Il n'y a pas de preuve que les MPAC (PBT1 ou PBT2) soient bénéfiques dans la démence d'Alzheimer

La protéine amyloïde-β (Aß) est fortement impliquée dans le développement de la démence d'Alzheimer où elle s'agglutine en tas, provoquant la dégradation et la mort des cellules cérébrales. Cette agglutination est favorisée par le cuivre et le zinc (ions métalliques) présents dans le cerveau. Les composés atténuateurs métalloprotéines (MPAC) se lient fortement au cuivre et au zinc (ce qu'on appelle la chélation), prévenant l'agglutination d'Aß et favorisant les processus pouvant causer sa dissolution et donc son élimination des cellules du cerveau. C'est pourquoi les MPAC pourraient constituer un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer. Deux types différents de MPAC ont été utilisés dans des essais cliniques et les médicaments sont connus sous les noms PBT1 et PBT2. L'essai du PBT1 versus placebo (sur 36 patients) n'a mis en évidence, après 36 semaines, aucune différence cognitive ou mémorielle statistiquement significative entre les groupes du traitement actif et du placebo. Nous concluons donc qu'il n'y a actuellement aucune preuve que le traitement au clioquinol (PBT1) ait un effet significatif sur la cognition et en particulier sur la mémoire (telle que mesurée par l'échelle ADAS-Cog) chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le développement de ce médicament a été abandonné. L'essai sur le PBT2 a montré son innocuité après 12 semaines de traitement, mais n'a pas mis en lumière d'effet significatif global sur la cognition ou la mémoire.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 8th June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français