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Intervention Review

Medical interventions for traumatic hyphema

  1. Almutez Gharaibeh2,
  2. Howard I Savage3,
  3. Roberta W Scherer1,*,
  4. Morton F Goldberg4,
  5. Kristina Lindsley1

Editorial Group: Cochrane Eyes and Vision Group

Published Online: 19 JAN 2011

Assessed as up-to-date: 24 JUN 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD005431.pub2

How to Cite

Gharaibeh A, Savage HI, Scherer RW, Goldberg MF, Lindsley K. Medical interventions for traumatic hyphema. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD005431. DOI: 10.1002/14651858.CD005431.pub2.

Author Information

  1. 1

    Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, Center for Clinical Trials, Baltimore, Maryland, USA

  2. 2

    Faculty of Medicine, The University of Jordan, Department of Special Surgery-Ophthalmology, Amman, Jordan

  3. 3

    Kaiser Permanente Largo Medical Center, Largo, Maryland, USA

  4. 4

    Johns Hopkins University School of Medicine, Wilmer Eye Institute, Baltimore, Maryland, USA

*Roberta W Scherer, Center for Clinical Trials, Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health, Room W5010, 615 N. Wolfe St., Baltimore, Maryland, 21205, USA. rscherer@jhsph.edu.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 19 JAN 2011

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Abstract

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Background

Traumatic hyphema is the entry of blood into the anterior chamber (the space between the cornea and iris) subsequent to a blow or a projectile striking the eye. Hyphema uncommonly causes permanent loss of vision. Associated trauma (e.g., corneal staining, traumatic cataract, angle recession glaucoma, optic atrophy, etc.) may seriously affect vision. Such complications may lead to permanent impairment of vision. Patients with sickle cell trait/disease may be particularly susceptible to increases of elevated intraocular pressure. If rebleeding occurs, the rates and severity of complications increase.

Objectives

The objective of this review was to assess the effectiveness of various medical interventions in the management of traumatic hyphema.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (which contains the Cochrane Eyes and Vision Group Trials Register) (The Cochrane Library 2010, Issue 6), MEDLINE (January 1950 to June 2010), EMBASE (January 1980 to June 2010), the metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlled-trials.com) and ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov). We searched the reference lists of identified trial reports to find additional trials. We also searched the ISI Web of Science Social Sciences Citation Index (SSCI) to find studies that cited the identified trials. There were no language or date restrictions in the search for trials. The electronic databases were last searched on 25 June 2010.

Selection criteria

Two authors independently assessed the titles and abstracts of all reports identified by the electronic and manual searches. In this review, we included randomized and quasi-randomized trials that compared various medical interventions to other medical interventions or control groups for the treatment of traumatic hyphema following closed globe trauma. There were no restrictions regarding age, gender, severity of the closed globe trauma or level of visual acuity at the time of enrollment.

Data collection and analysis

Two authors independently extracted the data for the primary and secondary outcomes. We entered and analyzed data using Review Manager (RevMan) 5. We performed meta-analyses using a fixed-effect model and reported dichotomous outcomes as odds ratios and continuous outcomes as mean differences.

Main results

Nineteen randomized and seven quasi-randomized studies with 2,560 participants were included in this review. Interventions included antifibrinolytic agents (oral and systemic aminocaproic acid, tranexamic acid, and aminomethylbenzoic acid), corticosteroids (systemic and topical), cycloplegics, miotics, aspirin, conjugated estrogens, monocular versus bilateral patching, elevation of the head, and bed rest. No intervention had a significant effect on visual acuity whether measured at two weeks or less after the trauma or at longer time periods. The number of days for the primary hyphema to resolve appeared to be longer with the use of aminocaproic acid compared to no use, but was not altered by any other intervention.

Systemic aminocaproic acid reduced the rate of recurrent hemorrhage (odds ratio (OR) 0.25, 95% confidence interval (CI) 0.11 to 0.5), but a sensitivity analysis omitting studies not using an intention-to-treat (ITT) analysis reduced the strength of the evidence (OR 0.41, 95% CI 0.16 to 1.09). We obtained similar results for topical aminocaproic acid (OR 0.42, 95% CI 0.16 to 1.10). We found tranexamic acid had a significant effect in reducing the rate of secondary hemorrhage (OR 0.25, 95% CI 0.13 to 0.49), as did aminomethylbenzoic acid as reported in a single study (OR 0.07, 95% CI 0.01 to 0.32). The evidence to support an associated reduction in the risk of complications from secondary hemorrhage (i.e., corneal blood staining, peripheral anterior synechiae, elevated intraocular pressure, and development of optic atrophy) by antifibrinolytics was limited by the small number of these events. Use of aminocaproic acid was associated with increased nausea, vomiting, and other adverse events compares with placebo. We found no difference in the number of adverse events with the use of systemic versus topical aminocaproic acid or with standard versus lower drug dose. 

The available evidence on usage of corticosteroids, cycloplegics or aspirin in traumatic hyphema was limited due to the small numbers of participants and events in the trials.

We found no difference in effect between a single versus binocular patch nor ambulation versus complete bed rest on the risk of secondary hemorrhage or time to rebleed.

Authors' conclusions

Traumatic hyphema in the absence of other intraocular injuries, uncommonly leads to permanent loss of vision. Complications resulting from secondary hemorrhage could lead to permanent impairment of vision, especially in patients with sickle cell trait/disease. We found no evidence to show an effect on visual acuity by any of the interventions evaluated in this review. Although evidence is limited, it appears that patients with traumatic hyphema who receive aminocaproic acid or tranexamic acid are less likely to experience secondary hemorrhaging. However, hyphema in patients on aminocaproic acid take longer to clear.

Other than the possible benefits of antifibrinolytic usage to reduce the rate of secondary hemorrhage, the decision to use corticosteroids, cycloplegics, or non-drug interventions (such as binocular patching, bed rest, or head elevation) should remain individualized because no solid scientific evidence supports a benefit. As these multiple interventions are rarely used in isolation, further research to assess the additive effect of these interventions might be of value.

 

Plain language summary

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Medical interventions for traumatic hyphema

Traumatic hyphema is the entry of blood into the space between the cornea and iris following a blow or a projectile striking the eye. Along with the appearance of blood, there may be one or more major injuries to the eye from the trauma, which could result in a significant reduction in vision. In most cases the blood is absorbed, but in some cases there is a secondary hemorrhage (the appearance of fresh blood in the eye after the initial trauma). Complications resulting from secondary hemorrhage include glaucoma, corneal bloodstaining, or damage to the optic nerve. These complications can also result in permanent loss of vision. Nineteen randomized and seven quasi-randomized studies of medical interventions for the treatment of traumatic hyphema were included in this review (2,560 participants in total).

One type of drug often used to treat traumatic hyphema is an antifibrinolytic. Antifibrinolytics, taken either internally or applied as ophthalmic gel, are thought to be effective, because they delay the absorption of the blood clots until complete healing of the damaged blood vessels can take place. This review found that antifibrinolytics did not affect final visual acuity, but did appear to reduce the risk of secondary bleeding. However, patients taking one of the antifibrinolytics, aminocaproic acid, appeared to have more nausea and vomiting compared with control patients. Two other antifibrinolytics, tranexamic acid and aminomethylbenzoic acid, also reduced the risk of secondary hemorrhage, but there was limited information about adverse events. It was unclear whether these medications reduced the complications of secondary hemorrhage (e.g., glaucoma, corneal bloodstaining, and damage to the optic nerve), because few of these events occurred in either the treatment or control groups.

Other interventions evaluated in trials included corticosteroids, taken either internally or applied as eyedrops, estrogens, and other kinds of eyedrops. Because the number of participants was small in these trials, the evidence for any benefit of these drugs is inconclusive. Non-drug interventions that were tested included wearing a patch on one or both eyes, moderate activity versus complete bed rest, and elevation of the head versus lying flat. Again, because the number of participants and events were small, the evidence for a beneficial effect of any of these interventions is inconclusive.

 

Resumen

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Antecedentes

Intervenciones médicas para el hipema traumático

El hipema traumático resulta del ingreso de sangre a la cámara anterior (el espacio entre la córnea e iris) posterior a un golpe o un proyectil que afecta al ojo. El hipema rara vez causa pérdida permanente de la visión. El traumatismo asociado (p.ej. manchado corneal, catarata traumática, glaucoma de recesión del ángulo, atrofia óptica, etc.) puede afectar seriamente la visión. Dichas complicaciones pueden llevar al deterioro permanente de la visión. Los pacientes con rasgo/anemia de células falciformes pueden ser particularmente propensos a los aumentos de la presión intraocular elevada. Cuando se presenta una nueva hemorragia, las tasas y la gravedad de las complicaciones aumentan.

Objetivos

El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la eficacia de varias intervenciones médicas para el tratamiento del hipema traumático.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (que contiene el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos de los Ojos y la Visión [Cochrane Eyes and Vision Group Trials Register]) (Cochrane Library 2010, número 6), MEDLINE (enero 1950 hasta junio 2010), EMBASE (enero 1980 hasta junio 2010), en el metaRegister of Controlled Trials (mRCT) (www.controlledtrials.com) y en ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov). Se hicieron búsquedas de ensayos adicionales en las listas de referencias de informes de los ensayos identificados. Se realizaron búsquedas en el ISI Web of Science Social Sciences Citation Index (SSCI) para encontrar estudios citados en los ensayos identificados. No hubo restricciones de idioma o de fecha en la búsqueda de ensayos. La última búsqueda en las bases de datos electrónicas fue el dia 25 de junio 2010.

Criterios de selección

Dos revisores evaluaron de forma independiente los títulos y resúmenes de todos los informes de ensayos identificados mediante las búsquedas electrónicas y manuales. En esta revisión, se incluyeron ensayos con asignación aleatoria y cuasialeatoria que compararon diversas intervenciones médicas con otras intervenciones médicas o grupos de control para el tratamiento del hipema traumático posterior al traumatismo cerrado del globo ocular. No hubo ninguna restricción con respecto a la edad, el sexo, la gravedad del traumatismo cerrado del globo ocular o el nivel de agudeza visual al momento de la inclusión.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores extrajeron de forma independiente los datos para las medidas de resultado primarias y secundarias. Los datos se introdujeron y analizaron utilizando Review Manager (RevMan) 5. Los metanálisis se realizaron mediante un modelo de efectos fijos, los resultados dicotómicos se informaron como odds ratios y los resultados continuos como diferencias de medias.

Resultados principales

Se incluyeron 19 estudios aleatorios y siete cuasialeatorios con 2 560 participantes en esta revisión. Las intervenciones incluyeron agentes antifibrinolíticos (ácido aminocaproico oral y sistémico, ácido tranexámico y ácido aminometilbenzoico), corticosteroides (sistémicos y tópicos), ciclopléjicos, mióticos, aspirina, estrógenos conjugados, colocación de un parche monocular versus bilateral, elevación de la cabeza y reposo en cama. Ninguna intervención tuvo un efecto significativo sobre la agudeza visual medida a las dos semanas o menos después del traumatismo o en períodos más largos. El número de días para resolver el hipema primario pareció ser mayor con el uso de ácido aminocaproico en comparación con ningún uso, aunque no fue alterado mediante ninguna otra intervención.

El ácido aminocaproico sistémico redujo la tasa de hemorragia recurrente (odds ratio [OR] 0,25; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,11 a 0,5), aunque un análisis de sensibilidad que omitió los estudios que no utilizaron un análisis de intención de tratar redujo la solidez de las pruebas (OR 0,41; IC del 95%: 0,16 a 1,09). Se obtuvieron resultados similares para el ácido aminocaproico tópico (OR 0,42; IC del 95%: 0,16 a 1,10). Se encontró que el ácido tranexámico tuvo un efecto significativo en cuanto a la reducción de la tasa de hemorragia secundaria (OR 0,25; IC del 95%: 0,13 a 0,49), al igual que el ácido aminometilbenzoico de acuerdo a lo informado en un único estudio (OR 0,07; IC del 95%: 0,01 a 0,32). Las pruebas para apoyar una reducción asociada del riesgo de complicaciones a partir de la hemorragia secundaria (es decir, manchado corneal con sangre, sinequia anterior periférica, presión intraocular elevada y aparición de atrofia óptica) mediante el uso de antifibrinolíticos fueron limitadas por el número pequeño de dichos eventos. El uso de ácido aminocaproico se asoció con aumento de las náuseas, los vómitos y otros eventos adversos en comparación con placebo. No se encontraron diferencias en el número de eventos adversos con el uso de ácido aminocaproico sistémico versus tópico o con la dosis estándar versus inferior del fármaco.

Las pruebas disponibles sobre el uso de corticosteroides, ciclopléjicos o aspirina para el hipema traumático fueron limitadas debido a los números pequeños de participantes y eventos en los ensayos.

No se encontraron diferencias en el efecto entre el parche individual versus binocular ni en el reposo en cama con deambulación versus absoluto en cuanto al riesgo de hemorragia secundaria o el tiempo hasta una nueva hemorragia.

Conclusiones de los autores

El hipema traumático en ausencia de otras lesiones intraoculares, rara vez resulta en la pérdida permanente de la visión. Las complicaciones a partir de la hemorragia secundaria podrían resultar en el deterioro permanente de la visión, especialmente en pacientes con rasgo/anemia de células falciformes. No se hallaron pruebas que muestren un efecto sobre la agudeza visual mediante ninguna de las intervenciones evaluadas en esta revisión. Aunque las pruebas son limitadas, parece que los pacientes con hipema traumático que reciben ácido aminocaproico o ácido tranexámico tienen menor probabilidad de presentar hemorragia secundaria. Sin embargo, el hipema demora más tiempo en desaparecer en los pacientes que reciben ácido aminocaproico.

A diferencia de los beneficios posibles del uso de antifibrinolíticos para reducir la tasa de hemorragia secundaria, la decisión de usar corticosteroides, ciclopléjicos o intervenciones no farmacológicas (como la colocación de un parche binocular, el reposo en cama, o la elevación de la cabeza) debe seguir siendo individualizada ya que no existen pruebas científicas sólidas para apoyar un beneficio. Ya que estas intervenciones múltiples se usan pocas veces por separado, sería importante la realización de investigación adicional para evaluar el efecto aditivo de estas intervenciones.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé

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Interventions médicales pour le traitement de l'hyphéma traumatique

Contexte

L'hyphéma traumatique se définit comme la pénétration de sang dans la chambre antérieure (l'espace entre la cornée et l'iris) à la suite d'un coup ou de la réception d'un projectile dans l'œil. L'hyphéma provoque rarement une perte permanente de la vision. Le traumatisme associé (par ex. hématocornée, cataracte traumatique, glaucome par récession de l'angle, atrophie optique, etc.) peut gravement affecter la vision. De telles complications peuvent conduire à une déficience visuelle permanente. Les patients possédant le trait drépanocytaire/atteints de drépanocytose peuvent être particulièrement sensibles à des augmentations importantes de la pression intraoculaire. Si de nouveaux saignements surviennent, la fréquence et la gravité des complications augmentent.

Objectifs

L'objectif de cette revue était d'évaluer l'efficacité de diverses interventions médicales dans la prise en charge de l'hyphéma traumatique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (qui contient le registre d'essais du groupe Cochrane sur l'œil et la vision) (The Cochrane Library 2010, numéro 6), MEDLINE (de janvier 1950 à juin 2010), EMBASE (de janvier 1980 à juin 2010), le méta-registre des essais contrôlés (mREC) (www.controlled-trials.com) et ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov). Nous avons effectué des recherches dans les listes bibliographiques des rapports d'essai identifiés pour trouver des essais supplémentaires. Nous avons également effectué des recherches dans le Social Sciences Citation Index (SSCI) de ISI Web of Science afin de trouver des études faisant référence aux essais identifiés. Aucune restriction concernant la langue ou la date n'a été appliquée aux recherches d'essais. Les dernières recherches dans les bases de données électroniques ont été effectuées le 25 juin 2010.

Critères de sélection

Deux auteurs ont évalué de façon indépendante les titres et les résumés de tous les rapports identifiés par les recherches électroniques et manuelles. Dans cette revue, nous avons inclus des essais randomisés et quasi-randomisés qui comparaient diverses interventions médicales à d'autres interventions médicales ou à des groupes témoins pour le traitement de l'hyphéma traumatique après un traumatisme oculaire contondant. Aucune restriction concernant l'âge, le sexe, la gravité du traumatisme oculaire contondant ou le niveau d'acuité visuelle n'a été appliquée au moment de l'admission.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment extrait les données concernant les critères de jugements principaux et secondaires. Nous avons saisi et analysé les données à l'aide du logiciel Review Manager (RevMan) 5. Nous avons procédé à des méta-analyses en utilisant un modèle à effets fixes et avons rapporté les résultats dichotomiques sous la forme de rapports des cotes et les résultats continus sous la forme de différences moyennes.

Résultats Principaux

Dix-neuf études randomisées et sept études quasi-randomisées, portant sur un total de 2 560 participants, ont été incluses dans cette revue. Les interventions comprenaient des agents antifibrinolytiques (l'acide aminocaproïque, l'acide tranexamique et l'acide aminométhylbenzoïque, par voie orale et systémique), des corticostéroïdes (systémiques et topiques), des cycloplégiques, des myotiques, de l'aspirine, des œstrogènes conjugués, un cache-œil monoculaire versus bilatéral, la surélévation de la tête et l'alitement. Aucune intervention n'a eu un effet significatif sur l'acuité visuelle, que celle-ci soit mesurée à deux semaines ou moins après le traumatisme ou après une période plus longue. Le nombre de jours pour que l'hyphéma primaire disparaisse a semblé plus élevé en utilisant l'acide aminocaproïque qu'en ne l'utilisant pas, mais n'a été modifié par aucune autre intervention.

L'acide aminocaproïque systémique a réduit le taux de récidive de l'hémorragie (rapport des cotes (RC) 0,25, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,11 à 0,5), mais une analyse de sensibilité omettant les études n'utilisant pas d'analyse en intention de traiter (ITT) a réduit la force des preuves (RC 0,41, IC à 95 % 0,16 à 1,09). Nous avons obtenu des résultats semblables pour l'acide aminocaproïque topique (RC 0,42, IC à 95 % 0,16 à 1,10). Nous avons découvert que l'acide tranexamique avait un effet significatif en termes de réduction du taux d'hémorragie secondaire (RC 0,25, IC à 95 % 0,13 à 0,49), de même que l'acide aminométhylbenzoïque d'après une étude unique (RC 0,07, IC à 95 % 0,01 à 0,32). Les preuves corroborant une réduction associée du risque de complications dues à une hémorragie secondaire (à savoir hématocornée, synéchie antérieure périphérique, pression intraoculaire élevée et développement d'une atrophie optique) par les antifibrinolytiques ont été limitées par le faible nombre de ces événements. L'utilisation d'acide aminocaproïque a été associée à une augmentation des nausées, des vomissements et des autres événements indésirables comparé au placebo. Nous n'avons trouvé aucune différence concernant le nombre d'événements indésirables avec l'utilisation d'acide aminocaproïque systémique versus topique ou avec la dose standard versus une dose plus faible. 

Les preuves disponibles concernant l'utilisation de corticostéroïdes, de cycloplégiques ou d'aspirine dans l'hyphéma traumatique ont été limitées en raison du faible nombre de participants et d'événements dans les essais.

Nous n'avons trouvé aucune différence en termes d'effet entre un cache-œil unique versus binoculaire ni entre l'ambulation versus alitement complet concernant le risque d'hémorragie secondaire ou le délai avant une nouvelle hémorragie.

Conclusions des auteurs

L'hyphéma traumatique en l'absence d'autres lésions intraoculaires conduit rarement à une perte permanente de la vision. Les complications dues à une hémorragie secondaire pourraient conduire à une déficience visuelle permanente, en particulier chez les patients possédant le trait drépanocytaire/atteints de drépanocytose. Nous n'avons trouvé aucune preuve montrant un effet sur l'acuité visuelle de l'une des interventions évaluées dans cette revue. Bien que les preuves soient limitées, il semble que les patients présentant un hyphéma traumatique qui reçoivent de l'acide aminocaproïque ou de l'acide tranexamique soient moins susceptibles d'être victimes d'une hémorragie secondaire. Cependant, l'hyphéma chez les patients sous acide aminocaproïque met plus longtemps à disparaître.

Outre les possibles bénéfices de l'utilisation d'antifibrinolytiques pour réduire le taux d'hémorragies secondaires, la décision d'utiliser des corticostéroïdes, des cycloplégiques ou des interventions non-médicamenteuses (telles que le cache-œil binoculaire, l'alitement ou la surélévation de la tête) doit rester personnalisée, car aucune preuve scientifique solide ne confirme un bénéfice. Du fait que ces interventions multiples sont rarement utilisées isolément, des recherches supplémentaires évaluant l'effet cumulatif de ces interventions pourraient être intéressantes.

 

Résumé simplifié

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Interventions médicales pour le traitement de l'hyphéma traumatique

Interventions médicales pour le traitement de l'hyphéma traumatique

L'hyphéma traumatique se définit comme la pénétration de sang dans l'espace entre la cornée et l'iris à la suite d'un coup ou de la réception d'un projectile dans l'œil. Outre l'apparition de sang, on peut observer une ou plusieurs lésions importantes sur l'œil en raison du traumatisme, ce qui pourrait entraîner une baisse significative de la vision. Dans la plupart des cas, le sang est absorbé, mais dans certains cas, il se produit une hémorragie secondaire (nouvelle apparition de sang dans l'œil après le traumatisme initial). Les complications dues à l'hémorragie secondaire comprennent le glaucome, l'hématocornée ou les lésions du nerf optique. Ces complications peuvent également entraîner une perte permanente de la vision. Dix-neuf études randomisées et sept études quasi-randomisées portant sur des interventions médicales pour le traitement de l'hyphéma traumatique ont été incluses dans cette revue (2 560 participants au total).

Un type de médicament souvent utilisé pour traiter l'hyphéma traumatique est l'antifibrinolytique. Les antifibrinolytiques, soit pris par voie interne ou appliqués sous la forme d'un gel ophtalmique, seraient efficaces, car ils retardent l'absorption des caillots sanguins jusqu'à ce qu'une guérison totale des vaisseaux sanguins endommagés puisse survenir. Cette revue a découvert que les antifibrinolytiques n'affectaient pas l'acuité visuelle finale, mais semblaient réduire le risque d'hémorragie secondaire. Cependant, les patients prenant l'un des antifibrinolytiques, l'acide aminocaproïque, ont semblé être davantage victimes de nausées et de vomissements comparé aux patients témoins. Deux autres antifibrinolytiques, l'acide tranexamique et l'acide aminométhylbenzoïque, ont également réduit le risque d'hémorragie secondaire, mais les informations concernant les événements indésirables ont été limitées. On ignore si ces médicaments ont réduit les complications dues à l'hémorragie secondaire (par ex. glaucome, hématocornée et lésions du nerf optique), car peu de ces événements sont survenus dans les groupes de traitement ou les groupes témoins.

Les autres interventions évaluées dans les essais comprenaient les corticostéroïdes, soit pris par voie interne, soit appliqués sous forme de gouttes ophtalmiques, d'œstrogènes et d'autres types de gouttes ophtalmiques. En raison du petit nombre de participants dans ces essais, les preuves d'un quelconque bénéfice de ces médicaments ne sont pas concluantes. Les interventions non-médicamenteuses qui ont été testées comprenaient le port d'un cache-œil sur un œil ou les deux, une activité modérée versus un alitement complet, et une surélévation de la tête versus une position horizontale. Cette fois encore, en raison du faible nombre de participants et d'événements, les preuves d'un effet bénéfique de ces interventions ne sont pas concluantes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 21st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux; pour la France : Minist�re en charge de la Sant�