Bile acids for liver-transplanted patients

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Liver transplantation has become a widely accepted form of treatment for numerous end-stage liver diseases. Bile acids may decrease allograft rejection after liver transplantation by changing the expression of major histocompatibility complex class molecules in bile duct epithelium and central vein endothelium.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of bile acids for liver-transplanted patients.

Search methods

We performed searches of The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Expanded to September, 2009.

Selection criteria

Randomised clinical trials comparing any dose of bile acids or duration of treatment in liver-transplanted patients versus placebo, no intervention, or another intervention. We included randomised clinical trials irrespective of blinding, language, and publication status.

Data collection and analysis

Two review authors extracted and checked data independently. We evaluated the risk of bias of the trials from the method of allocation sequence generation, allocation concealment, blinding, outcome data analysis, outcome data reporting, and other potential sources of bias. We used the intention-to-treat principle to perform meta-analyses and presented the outcomes as relative risks (RR) or mean differences (MD), both with 95% confidence intervals (CI).

Main results

The updated search resulted in no new trials meeting the inclusion criteria of this review, thus leaving it to the seven already included randomised trials (six evaluating ursodeoxycholic acid versus placebo or no intervention, and one evaluating tauro-ursodeoxycholic acid versus no intervention) enrolling a total of 335 participants. The administration of bile acids began one day or more after liver transplantation. All patients received the standard triple-drug immunosuppressive regimen (steroids, azathioprine, and cyclosporine or tacrolimus) to suppress the allograft rejection response after liver transplantation. Bile acids compared with placebo or no intervention did not significantly change all-cause mortality (RR 0.85, 95% CI 0.53 to 1.36), mortality related to allograft rejection (RR 0.30, 95% CI 0.01 to 7.12), retransplantation (RR 0.76, 95% CI 0.20 to 2.86), acute cellular rejection, or number of patients with steroid-resistant rejection. Bile acids significantly reduced the number of patients who had chronic rejection in a fixed-effect model but not in a random-effects model meta-analysis. Bile acids were safe and well tolerated by liver-transplanted patients. However, this observation is based on data analysis from three trials with only 187 patients.

Authors' conclusions

We did not find evidence to support or refute bile acids for liver-transplanted patients. Further randomised trials are necessary before bile acids can be recommended to liver-transplanted patients.

摘要

背景

膽酸用於肝臟移植病患

肝臟移植已經成為一個廣泛被接受來治療許多末期肝臟疾病的方法。膽酸藉由改變在膽道導管上皮細胞和中心靜脈內皮細胞上的人類的主要組織相容複合物分子表現,可能減少肝臟移植後同種異質移植排斥。

目標

評估膽酸對肝臟移植病患的有利和傷害的效應。

搜尋策略

搜尋The Cochrane HepatoBiliary Group Controlled Trials Register、The Cochrane Central Register of Controlled Trials in The Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE以及Science Citation Expanded,時間直到2009年9月。

選擇標準

以隨機臨床試驗比較任何劑量的膽酸或者任何治療的時間在肝臟移植的病患與安慰劑、沒有進行治療或者是任一種治療的情形。我們含括所有隨機臨床試驗,不管是否運用盲法、文章使用的語言和出版的狀況。

資料收集與分析

我們選出C Gluud驗証的數據。我們從分配的順序,分配隱藏,雙盲和追蹤的方法評估其試驗方法學上的品質。我們使用意圖治療的原則來執行統合分析並且以相對風險(RR)或者加重平均差別(WMD)並以95% 信賴區間(CI)的方式來呈現結果。

主要結論

我們找到7個隨機試驗(6 個評估ursodeoxycholic acid與安慰劑或者沒有治療的試驗,一個評估tauroursodeoxycholic酸與沒有治療的試驗)共含括335人。在肝臟移植後的第一天開始服用膽酸。全部病患接受標準的三合一免疫抑制處方(類固醇,azathioprine 和環孢靈或者tacrolimus)去壓抑肝臟移植後同種異質移植排斥。膽酸沒有顯著改變所有原因的死亡率 (RR 0.85,95% CI 0.53 to 1.36), 與同種異質移植排斥相關的死亡率 (RR 0.30,95% CI 0.01 to 7.12),再移植(RR 0.76,95% CI 0.20 to 2.86), 急性的細胞的排斥或者對類固醇抗藥性排斥的病患人數。在一個固定效應的模型裡膽酸顯著降低產生慢性排斥的病患人數,但是在隨機效應的模型裡卻沒有這種現像。膽酸是安全的並且是肝臟移植病患可接受的。不過這個觀察的數據是來自3個總共僅有187位患者的試驗。

作者結論

我們沒發現證據可以支持或者反駁膽酸對肝臟移植病患的使用,但是信賴區間是寬的。更多的研究是需要的。

翻譯人

本摘要由臺中榮民總醫院王建得翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

膽酸用於肝臟移植病患: 肝臟移植是一項已經使用超過40年的重大手術,而在今日已經廣為接受作為肝病末期的治療選擇之一。 造成需要移植最常見的原因為肝臟受傷(像是感染B肝、C肝、酒精、自體免疫疾病、早期肝癌、代謝及先天異常,還有不明原因引起的疾病)進而導致肝硬化。 所有接受移植者都需要終生進行免疫抑制療法以預防排斥。 膽酸被用在治療多種慢性肝性,主要是原發性膽汁鬱積性肝硬化以及原發性硬化性膽道炎。 不過我們對於它的作用機轉、效益、以及可能造成的害處卻不甚瞭解,也因此激發了將膽酸應用在預防肝臟移植排斥的想法。 本文獻回顧所納入的7個病人肝臟移植後接受免疫療法(類固醇、 azathioprine,以及cyclosporine或 tacrolimus)並使用/不使用膽酸的隨機對照試驗結果顯示,使用膽酸與否對於全原因死亡率、排斥相關的死亡率、急性細胞排斥、類固醇無效排斥或是再移植方面並沒有差異。 1個分析認為膽酸可能對於某些慢性排斥有益,不過與其他分析相矛盾。證據顯示ursodeoxycholic acid 可能對於慢性排斥有幫助,不過在住院天數方面則因為試驗有高度偏誤風險,且納入的人數不足,因此證據較為薄弱。膽酸似乎耐受度良好、沒有關於嚴重不良事件的報導、容易掌握,不過在瞭解其利弊前,還需要更多的研究,此外,也沒有一篇隨機對照試驗有評估膽酸對於生活品質、成本效益的影響。

Résumé scientifique

Acides biliaires pour les patients greffés du foie

Contexte

La transplantation hépatique est aujourd'hui une thérapie bien admise pour de nombreuses maladies hépatiques en phase terminale. Les acides biliaires pourraient diminuer le rejet de l'allogreffe après transplantation hépatique en modifiant l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité dans l'épithélium des voies biliaires et l'endothélium veineux central.

Objectifs

Évaluer les effets bénéfiques et néfastes des acides biliaires pour les patients greffés du foie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le Registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, le Registre central Cochrane des essais contrôlés in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE et Science Citation Expanded , jusqu'à septembre 2009.

Critères de sélection

Des essais cliniques randomisés comparant chez des patients greffés du foie une dose d'acides biliaires ou une durée de traitement à un placebo, à l'absence d'intervention ou à une autre intervention. Nous avons inclus des essais cliniques randomisés indépendamment de la mise en aveugle, de la langue utilisée et du statut de publication.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait et vérifié les données de façon indépendante. Nous avons évalué le risque de biais des essais en rapport avec la méthode de génération de la séquence d'assignation, l'assignation secrète, la mise en aveugle, l'analyse des données de résultat, le compte-rendu des données de résultat et d'autres sources potentielles de biais. Nous avons utilisé le principe d'intention de traiter pour la réalisation des méta-analyses et nous avons présenté les résultats sous forme de risque relatif (RR) ou de différence moyenne (DM), avec les intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

La recherche mise à jour n'a pas mené à de nouveaux essais répondant aux critères d'inclusion de cette revue, nous laissant donc avec les sept essais randomisés déjà inclus (six ayant évalué l'acide ursodésoxycholique par rapport à un placebo ou à l'absence d'intervention, et un ayant évalué l'acide tauro-ursodésoxycholique par rapport à l'absence d'intervention), pour un total de 335 participants. L'administration d'acides biliaires avait commencé au moins un jour après la transplantation hépatique. Tous les patients ont reçu la trithérapie immunosuppressive standard (corticoïdes, azathioprine et ciclosporine ou tacrolimus) pour supprimer la réaction de rejet de l'allogreffe après transplantation hépatique. Les acides biliaires comparés à un placebo ou à l'absence d'intervention n'ont pas modifié significativement la mortalité toutes causes confondues (RR 0,85 ; IC 95% 0,53 à 1,36), la mortalité liée au rejet de l'allogreffe (RR 0,30 ; IC 95% 0,01 à 7,12), la retransplantation (RR 0,76 ; IC 95% 0,20 à 2,86), le rejet cellulaire aigu ou le nombre de patients faisant un rejet résistant aux corticoïdes. Les acides biliaires ont considérablement réduit le nombre de patients souffrant de rejet chronique dans une méta-analyse à modèle à effet fixe, mais pas quand le modèle était à effets aléatoires. Les acides biliaires se sont avérés sûrs et bien tolérés par les patients greffés du foie. Cette observation n'est toutefois basée que sur l'analyse des données de trois essais totalisant seulement 187 patients.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons pas trouvé d'éléments permettant d'étayer ou de réfuter l'utilisation des acides biliaires pour les patients greffés du foie. Des essais randomisés supplémentaires seront nécessaires avant que les acides biliaires puissent être recommandés aux patients greffés du foie.

Plain language summary

Bile acids for liver-transplanted patients

Liver transplantation is a major surgical procedure that has been practiced for more than forty years and has nowadays become a generally accepted treatment option in patients with end-stage liver disease. The most common cause for liver transplantation in adults is cirrhosis caused by various types of liver injuries such as infections (hepatitis B and C), alcohol, autoimmune liver diseases, early-stage liver cancer, metabolic and hereditary disorders, but also diseases of unknown aetiology. All transplant recipients need lifetime immunosuppressive therapy to prevent transplant rejection.

Bile acids are being used for a variety of chronic liver diseases, mainly primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis. However, their mechanisms of action and beneficial and harmful effects are poorly understood. This has led to the idea of the potential use of bile acids to prevent rejection in liver-transplanted patients.

Results of the seven randomised clinical trials included in the review in which patients received standard immunosuppressive treatment (steroids, azathioprine, and cyclosporine or tacrolimus) with or without bile acids after liver transplantation, did not show any significant effects of bile acids on all-cause mortality, mortality related to rejection, acute cellular rejection, steroid resistant rejection, or need for retransplantation. One analysis suggested that bile acids might beneficially influence number of patients with chronic rejection, but was contradicted by the analyses. The evidence that the use of ursodeoxycholic acid might have beneficial effects on chronic rejection and length of hospitalisation is weak as it is produced from trials with high risk of bias and insufficient number of included patients. That bile acids seemed well tolerated, with no reports of serious adverse events, is good knowledge, but much more research is needed before their use is acquitted. None of the randomised clinical trials assessed the effects of bile acids on quality of life or cost-effectiveness.

Résumé simplifié

Acides biliaires pour les patients greffés du foie

La transplantation hépatique est une procédure chirurgicale majeure qui est pratiquée depuis plus de quarante ans et est devenue aujourd'hui une option thérapeutique généralement admise pour les patients atteints d'une maladie du foie en phase terminale. La cause la plus courante de transplantation hépatique chez l'adulte est la cirrhose causée par différents types de problèmes hépatiques tels que les infections (hépatites B et C), l'alcool, les maladies auto-immunes du foie, le cancer du foie à un stade précoce, les troubles métaboliques et héréditaires, mais aussi des maladies d'origine inconnue. Les receveurs de greffe nécessitent tous un traitement immunosuppresseur à vie pour éviter le rejet de la greffe.

Les acides biliaires sont utilisés pour diverses maladies chroniques du foie, principalement la cirrhose biliaire primitive et la cholangite sclérosante primitive. Leurs mécanismes d'action et leurs effets bénéfiques et nocifs sont toutefois mal compris. Cela a conduit à l'idée de l'éventuelle utilisation d'acides biliaires pour prévenir le rejet chez les patients greffés du foie.

Les résultats des sept essais cliniques randomisés inclus dans la revue, dans lesquels des patients avaient reçu, après transplantation hépatique, un traitement immunosuppresseur classique (corticoïdes, azathioprine et ciclosporine ou tacrolimus) avec ou sans acides biliaires, n'ont pas mis en évidence un effet significatif des acides biliaires sur la mortalité toutes causes, la mortalité liée au rejet, le rejet cellulaire aigu, le rejet résistant aux corticoïdes ou le besoin de retransplantation. Une analyse suggère que les acides biliaires pourraient avoir une influence bénéfique chez un certain nombre de patients souffrant de rejet chronique, mais cela a été contredit par les autres analyses. Les preuves que l'utilisation de l'acide ursodésoxycholique pourrait avoir des effets bénéfiques sur le rejet chronique et la durée d'hospitalisation sont faibles car elles proviennent d'essais présentant un risque élevé de biais et incluant un nombre insuffisant de patients. Il est bon de savoir que les acides biliaires semblaient bien tolérés, sans effets indésirables graves signalés, mais de nouvelles recherches seront nécessaires avant que leur utilisation soit validée. Aucun des essais cliniques randomisés n'avait évalué les effets des acides biliaires sur la qualité de la vie ni ses aspects économiques.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.