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Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Lin-Lin Su,

    Corresponding author
    1. National University of Singapore, Department of Obstetrics and Gynaecology, Yong Loo Lin School of Medicine, Singapore, Singapore
    • Lin-Lin Su, Department of Obstetrics and Gynaecology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, National University Hospital, 5 Lower Kent Ridge Wing, Singapore, 119074, Singapore. obgsll@nus.edu.sg.

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  • Yap-Seng Chong,

    1. National University of Singapore, Department of Obstetrics and Gynaecology, Yong Loo Lin School of Medicine, Singapore, Singapore
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  • Miny Samuel

    1. Research Triangle Institute-Health Solutions, Manchester, UK
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Abstract

Background

Postpartum haemorrhage (PPH) is one of the major contributors to maternal mortality and morbidity worldwide. Active management of the third stage of labour has been proven to be effective in the prevention of PPH. Syntometrine is more effective than oxytocin but is associated with more side effects. Carbetocin, a long-acting oxytocin agonist, appears to be a promising agent for the prevention of PPH.

Objectives

To determine if the use of oxytocin agonist is as effective as conventional uterotonic agents for the prevention of PPH, and assess the best routes of administration and optimal doses of oxytocin agonist.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (1 March 2011), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 1 of 4), MEDLINE (1966 to 1 March 2011) and EMBASE (1974 to 1 March 2011). We checked references of articles and communicated with authors and pharmaceutical industry contacts.

Selection criteria

Randomised controlled trials which compared oxytocin agonist (carbetocin) with other uterotonic agents or with placebo or no treatment for the prevention of PPH.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trials for inclusion, assessed risk of bias and extracted data.

Main results

We included 11 studies (2635 women) in the review. Six trials compared carbetocin with oxytocin; four of these were conducted for women undergoing caesarean deliveries, one was for women following vaginal deliveries and one did not state the mode of delivery clearly. The carbetocin was administered as 100 µg intravenous dosage across the trials, while oxytocin was administered intravenously but at varied dosages. Four trials compared intramuscular carbetocin and intramuscular syntometrine for women undergoing vaginal deliveries. Three of the trials were on women with no risk factor for PPH, while one trial was on women with risk factors for PPH. One trial compared the use of intravenous carbetocin with placebo. Use of carbetocin resulted in a statistically significant reduction in the need for therapeutic uterotonics (risk ratio (RR) 0.62; 95% confidence interval (CI) 0.44 to 0.88; four trials, 1173 women) compared to oxytocin for those who underwent caesarean section, but not for vaginal delivery. Compared to oxytocin, carbetocin was associated with a reduced need for uterine massage following both caesarean delivery (RR 0.54; 95% CI 0.37 to 0.79; two trials, 739 women) and vaginal delivery (RR 0.70; 95% CI 0.51 to 0.94; one trial, 160 women). There were no statistically significant differences between carbetocin and oxytocin in terms of risk of any PPH (blood loss greater than 500 ml) or in risk of severe PPH (blood loss greater than 1000 ml). Comparison between carbetocin and syntometrine showed a lower mean blood loss in women who received carbetocin compared to syntometrine (mean difference (MD) -48.84 ml; 95% CI -94.82 to -2.85; four trials, 1030 women). There was no statistically significant difference in terms of the need for therapeutic uterotonic agents, but the risk of adverse effects such as nausea and vomiting were significantly lower in the carbetocin group: nausea (RR 0.24; 95% CI 0.15 to 0.40; four trials, 1030 women); vomiting (RR 0.21; 95% CI 0.11 to 0.39; four trials, 1030 women). The incidence of postpartum hypertension was also significantly lower in women who received carbetocin compared to those who received syntometrine. Cost-effectiveness of carbetocin was investigated by one study published as an abstract, with limited data.

Authors' conclusions

For women who undergo caesarean section, carbetocin resulted in a statistically significant reduction in the need for therapeutic uterotonics compared to oxytocin, but there is no difference in the incidence of postpartum haemorrhage. Carbetocin is associated with less blood loss compared to syntometrine in the prevention of PPH for women who have vaginal deliveries and is associated with significantly fewer adverse effects. Further research is needed to analyse the cost-effectiveness of carbetocin as a uterotonic agent.

Résumé scientifique

Administration de carbétocine pour la prévention de l'hémorragie du post-partum

Contexte

L'hémorragie du post-partum (HPP) est l'une des principales causes de mortalité et morbidité maternelle dans le monde. La gestion active de la troisième étape de l'accouchement s'est révélée efficace pour la prévention de l'HPP. La syntométrine est plus efficace que l'ocytocine, mais ses effets secondaires sont plus nombreux. La carbétocine, un agoniste de l'ocytocine à action prolongée, semble être un agent prometteur pour la prévention de l'HPP.

Objectifs

Déterminer si l'administration d'un agoniste de l'ocytocine est aussi efficace que des agents utérotoniques classiques pour la prévention de l'HPP et évaluer les meilleures voies d'administration et les doses optimales d'un agoniste de l'ocytocine.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur la grossesse et la naissance (1er mars 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 1 sur 4), MEDLINE (de 1966 au 1er mars 2011) et EMBASE (de 1974 au 1er mars 2011). Nous avons consulté les bibliographies des articles et contacté les auteurs, ainsi que des professionnels du secteur pharmaceutique.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés comparant un agoniste de l'ocytocine (carbétocine) à d'autres agents utérotoniques ou un placebo à l'absence de traitement pour la prévention de l'HPP.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné les essais à inclure, évalué les risques de biais et extrait des données.

Résultats principaux

Nous avons inclus 11études (2 635 femmes) dans cette revue. Six essais comparaient la carbétocine à l'ocytocine ; quatre d'entre eux concernaient les femmes accouchant par césarienne, un concernait les femmes accouchant par voie basse et un n'indiquait pas clairement le mode d'accouchement. La carbétocine était administrée par intraveineuse à une posologie de 100 µg dans les différents essais, alors que l'ocytocine était administrée par intraveineuse, mais à des posologies variées. Quatre essais comparaient la carbétocine intramusculaire et la syntométrine intramusculaire chez les femmes accouchant par voie basse. Trois de ces essais étaient réalisés chez des femmes ne présentant aucun facteur de risque d'HPP, alors qu'un essai était réalisé chez des femmes présentant des facteurs de risque d'HPP. Un essai comparait l'administration de carbétocine par intraveineuse à un placebo. L'administration de carbétocine générait une baisse statistiquement significative des besoins en agents utérotoniques thérapeutiques (risque relatif (RR) 0,62 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,44 à 0,88 ; quatre essais, 1 173 femmes) par rapport à l'administration d'ocytocine chez les femmes accouchant par césarienne, mais pas par voie basse. Comparée à l'ocytocine, la carbétocine était liée à une baisse des besoins en massage utérin suite à un accouchement par césarienne (RR 0,54 ; IC à 95 % 0,37 à 0,79 ; deux essais, 739 femmes) et par voie basse (RR 0,70 ; IC à 95 % 0,51 à 0,94 ; un essai, 160 femmes). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre la carbétocine et l'ocytocine en ce qui concerne le risque d'HPP (pertes de sang supérieures à 500 ml) ou le risque d'HPP graves (pertes de sang supérieures à 1 000 ml). La comparaison entre la carbétocine et la syntométrine montrait une perte de sang moyenne moins importante chez les femmes ayant pris de la carbétocine par rapport à la syntométrine (différence moyenne (DM) - 48,84 ml ; IC à 95 % - 94,82 à - 2,85 ; quatre essais, 1 030 femmes). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative concernant les besoins en agents utérotoniques thérapeutiques, mais les risques d'effets indésirables, comme des nausées et des vomissements, étaient significativement inférieurs dans le groupe sous carbétocine : nausées (RR 0,24 ; IC à 95 % 0,15 à 0,40 ; quatre essais, 1 030 femmes) ; vomissements (RR 0,21 ; IC à 95 % 0,11 à 0,39 ; quatre essais, 1 030 femmes). L'incidence de l'hypertension du post-partum était aussi significativement inférieure chez les femmes ayant pris de la carbétocine par rapport à celles ayant pris de la syntométrine. Une étude publiée sous forme de résumé a examiné le rapport coût/efficacité de la carbétocine avec des données limitées.

Conclusions des auteurs

Pour les femmes qui subissent une césarienne, la carbétocine a entraîné une baisse statistiquement significative des besoins en agents utérotoniques thérapeutiques comparée à l'ocytocine, mais il n'y avait aucune différence dans la fréquence des hémorragies du post-partum. La carbétocine est liée à une baisse des pertes de sang par rapport à la syntométrine pour la prévention de l'HPP chez les femmes accouchant par voie basse et à un nombre d'effets indésirables nettement moindres. D'autres recherches doivent être effectuées pour analyser le rapport coût/efficacité de la carbétocine en tant qu'agent utérotonique.

アブストラクト

分娩後出血予防のためのカルベトシン

背景

分娩後出血(PPH)は、世界で母体の死亡率と罹病率に対する主要な寄与因子の一つである。分娩第3期の積極的管理はPPH予防に有効性が高いことが証明されている。シントメトリンはオキシトシンより有効であるが、副作用も多い。長期作用型オキシトシン作用薬であるカルベトシンは、PPHの予防に有望な薬剤である。

目的

オキシトシン作用薬の使用がPPH予防に既存の子宮収縮薬と同程度の有効性があるか検討し、オキシトシン作用薬の最適な投与経路と至適用量を評価すること。

検索戦略

Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register(2011年3月1日)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2011年第4号の1)、MEDLINE(1966~2011年3月1日)およびEMBASE(1974~2011年3月1日)を検索した。論文の文献をチェックし、著者および製薬会社と連絡を取った。

選択基準

PPH予防について、オキシトシン作用薬(カルベトシン)を他の子宮収縮薬、プラセボまたは無治療と比較しているランダム化比較試験(RCT)

データ収集と分析

2名のレビューアが選択について試験を別々に評価し、バイアスのリスクを評価してデータを抽出した。

主な結果

本レビューに11件の研究(女性2,635名)を採択した。6件の試験はカルベトシンをオキシトシンと比較していた。そのうち4件は帝王切開を受けた女性を対象とし、1件は経腟分娩後の女性を対象とし、1件は分娩様式の明確な記述がなかった。カルベトシンはどの試験でも100 μgで静注投与されていたが、オキシトシンは様々な用量で静注投与されていた。4件の試験は経腟分娩の女性を対象に、筋注のカルベトシンと筋注のシントメトリンを比較していた。そのうち3件の試験はPPHリスク因子のない女性を対象としていたが、1件はPPHリスク因子のある女性を対象としていた。1件の試験は静注のカルベトシンをプラセボと比較していた。カルベトシンの使用により、帝王切開を受けた女性においてオキシトシンに比べて治療的子宮収縮薬の必要性が有意に減少した[リスク比(RR)0.62、95%信頼区間(CI)0.44~0.88;4試験、女性1,173名]が、経腟分娩女性については減少しなかった。オキシトシンに比べて、カルベトシンは帝王切開(RR 0.54、95%CI 0.37~0.79、2試験、女性739名)と経腟分娩(RR 0.70、95%CI 0.51~0.94、1試験、女性160名)のどちらについてもその後の子宮底マッサージの必要性の減少に関連があった。あらゆるPPHのリスク(500 mL超の失血)、または重度のPPHのリスク(1000 mL超の失血)という点で、カルベトシンとオキシトシンに統計学的に有意差はなかった。カルベトシンとシントメトリンとの比較により、シントメトリンに比べてカルベトシン投与女性の方が平均失血量が少なかった[平均差(MD)-48.84 mL、95%CI -94.82~-2.85、4試験、女性1,030名]。治療的子宮収縮薬の必要性という点で統計学的に有意差はなかったが、悪心および嘔吐などの有害作用リスクは、カルベトシン群で有意に少なかった:悪心(RR 0.24、95%CI 0.15~0.40、4試験、女性1,030名)、嘔吐(RR 0.21、95%CI 0.11~0.39、4試験、女性1,030名)。シントメトリン投与女性に比べてカルベトシン投与女性の方が、分娩後高血圧の罹患率が有意に低かった。カルベトシンの費用対効果は抄録として発表された1件の研究が検討しているが、データは限定的であった。

著者の結論

帝王切開を受ける女性では、オキシトシンに比べてカルベトシンにより治療的子宮収縮薬の必要性が統計学的に有意に減少したが、分娩後出血の発生率に差はなかった。経腟分娩女性でのPPH予防において、カルベトシンはシントメトリンに比べて失血量が少なく、有害作用も有意に少なかった。子宮収縮薬としてカルベトシンの費用対効果を解析するため、さらなる研究が必要である。

Plain language summary

Carbetocin for preventing postpartum haemorrhage

In low- and middle-income countries, postpartum haemorrhage is a major cause of maternal deaths and ill health. In high-income countries, the problems are much less but there is still a small risk of major bleeding problems for women after giving birth. Active management of the third stage of labour, which is generally used to reduce blood loss at birth, consists of giving the mother a drug that helps the uterus to contract, early cord clamping and controlled cord traction to deliver the placenta. Different drugs have been tried and generally either intramuscular oxytocin or intramuscular syntometrine is given. Carbetocin is an oxytocin agonist. Oxytocin agonists are a group of drugs that mimic the oxytocin action, oxytocin being the natural hormone that helps to reduce blood loss at birth. This review includes 11 randomised controlled trials involving 2635 women. The trials compared carbetocin against either oxytocin or syntometrine given after delivery, vaginally or by caesarean section. The comparison between intramuscular carbetocin and oxytocin showed that there was no difference in the risk of heavy bleeding, but that women who received carbetocin were less likely to require other medications to produce uterine contractions following caesarean sections. Comparisons between carbetocin and syntometrine showed that women who received carbetocin had less blood loss compared to women who received syntometrine after vaginal delivery, and were much less likely to experience side effects such as nausea and vomiting. The incidence of hypertension at 30 and 60 minutes post delivery was also significantly lower in women who received carbetocin compared to those who received syntometrine. Five of the 11 studies were known to be supported by a pharmaceutical company.

Résumé simplifié

Administration de carbétocine pour la prévention de l'hémorragie du post-partum

Dans les pays à revenus faibles et moyens, l'hémorragie du post-partum est la principale cause de mortalité maternelle et à l'origine de nombreux problèmes de santé. Dans les pays à revenus élevés, ces problèmes sont beaucoup plus rares, mais des risques minimes d'hémorragies abondantes subsistent chez les femmes après l'accouchement. Une gestion active de la troisième étape de l'accouchement, qui sert généralement à réduire les pertes de sang à l'accouchement, consiste à administrer à la mère un médicament qui aide l'utérus à se contracter, effectuer un clampage précoce du cordon et pratiquer une traction contrôlée du cordon pour sortir le placenta. Plusieurs médicaments ont été testés. L'ocytocine intramusculaire ou la syntométrine intramusculaire est généralement administrée. La carbétocine est un agoniste de l'ocytocine. Les agonistes de l'ocytocine sont un groupe de médicaments imitant l'action de l'ocytocine qui est une hormone naturelle permettant de réduire les pertes de sang à l'accouchement. Cette revue inclut 11 essais contrôlés randomisés impliquant 2 635 femmes. Les essais comparaient la carbétocine à l'ocytocine ou la syntométrine administrée après l'accouchement effectué par voie basse ou césarienne. La comparaison entre la carbétocine intramusculaire et l'ocytocine montrait qu'il n'y avait aucune différence dans le risque d'hémorragies abondantes, mais que les femmes ayant pris de la carbétocine avaient moins de chances de prendre un traitement supplémentaire pour contracter l'utérus suite à une césarienne. Des comparaisons entre la carbétocine et la syntométrine montraient que les femmes ayant pris de la carbétocine avaient moins de pertes de sang que les femmes ayant pris de la syntométrine après un accouchement par voie basse et avaient beaucoup moins de chances de ressentir des effets secondaires, comme des nausées et des vomissements. L'incidence de l'hypertension à 30 et 60 minutes après l'accouchement était aussi nettement plus basse chez les femmes ayant pris de la carbétocine par rapport à celles ayant pris de la syntométrine. Cinq des 11 études étaient prises en charge par un laboratoire pharmaceutique.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

平易な要約

分娩後出血予防のためのカルベトシン

低~中所得国では、分娩後出血は母体死亡および病気の主要原因である。高所得国では、分娩後出血は少ないものの、いまだ出産後女性での主要な出血性疾患リスクの一部をなす。出産時の失血を減少するために一般的に用いられる分娩第3期の積極的管理は、母体への子宮収縮薬の投与、早期の臍帯結紮、胎盤娩出のための臍帯牽引からなる。様々な薬剤が使用されているが、一般的には筋肉内注射のオキシトシンまたは筋肉内注射のシンメトリンのいずれかが投与される。カルベトシンは、オキシトシン作用薬の一つである。オキシトシン作用薬は、オキシトシン作用と類似の作用の薬剤の一群をさし、オキシトシンは出産時の失血を減少するのに役立つ自然に分泌されるホルモンである。本レビューでは2,635名の女性を対象とした11件のランダム化比較試験(RCT)を選択した。当該試験では、経腟または帝王切開による分娩後に投与されたオキシトシンまたはシンメトリンのいずれかとカルベトシンを比較していた。筋肉内投与のカルベトシンとオキシトシンとの比較では、大出血リスクに差はなかったが、カルベトシン投与女性の方が帝王切開後の子宮収縮を促す他の薬剤の必要性が低かった。カルベトシンとシントメトリンとの比較では、経腟分娩後、シントメトリン投与女性に比べて、カルベトシン投与女性の方が失血量が少なく、悪心や嘔吐などの副作用の発現が少なかった。分娩後30分および60分での高血圧罹患率も、シントメトリン投与女性に比べてカルベトシン投与女性の方が有意に低かった。11件の研究のうち5件は製薬会社により援助されていたことが知られている。

訳注

監  訳: 江藤 宏美,2012.8.29

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

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