Intervention Review

Structured treatment interruptions (STI) in chronic suppressed HIV infection in adults

  1. Nitika Pant Pai1,*,
  2. Jacqueline P Tulsky2,
  3. Jody Lawrence3,
  4. John M Colford4,
  5. Arthur L Reingold5

Editorial Group: Cochrane HIV/AIDS Group

Published Online: 19 OCT 2005

Assessed as up-to-date: 15 AUG 2005

DOI: 10.1002/14651858.CD005482

How to Cite

Pant Pai N, Tulsky JP, Lawrence J, Colford JM, Reingold AL. Structured treatment interruptions (STI) in chronic suppressed HIV infection in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD005482. DOI: 10.1002/14651858.CD005482.

Author Information

  1. 1

    McGill University, Department of Epidemiology, Montreal, Quebec, Canada

  2. 2

    University of California, San Francisco, Positive Health Program, Department of Medicine, San Francisco General Hospital, San Francisco, California, USA

  3. 3

    UCSF, Positive Health Program (PHP), SFGH, San Francisco, CA, USA

  4. 4

    University of California at Berkeley, Epidemiology, Berkeley, CA, USA

  5. 5

    University of California at Berkeley, Division of Epidemiology, Berkeley, CA, USA

*Nitika Pant Pai, Department of Epidemiology, McGill University, Montreal, Quebec, Canada. Nitika@gmail.com. nitika@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: Stable (no update expected for reasons given in 'What's new')
  2. Published Online: 19 OCT 2005

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Abstract

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Background

Although antiretroviral treatment (ART) has led to a decline in morbidity and mortality of HIV-infected patients in developed countries, it has also presented challenges. These challenges include increases in pill burden; adherence to treatment; development of resistance and treatment failure; development of drug toxicities; and increase in cost of HIV treatment and care. These issues stimulated interest in investigating the short-term and long-term consequences of discontinuing ART, thus providing support for research in structured treatment interruptions (STI).

Structured treatment interruptions of antiretroviral treatment involve taking supervised breaks from ART. STI are defined as one or more planned, timing pre-specified, cyclical interruptions in ART. STI are attempted in monitored clinical settings in eligible participants. STI have generated hopes of reducing drug toxicities, decreasing costs and total time on treatment in HIV-positive patients. The first STI was attempted in the case of a patient in Germany, who later permanently discontinued treatment. This successful anecdotal case report led to several trials on STI worldwide.

Objectives

The objective of this systematic review was to assess the effects of structured treatment interruptions (STI) of antiretroviral therapy (ART) in the management of chronic suppressed HIV infection, using all available high-quality studies.

Search methods

Nine databases covering the time period from January 1996 to March 2005 were searched. Bibliographies were scanned and experts contacted in the field to identify unpublished research and ongoing trials. Two reviewers independently extracted data, and evaluated study eligibility and quality. Disagreements were resolved in consultation with a third reviewer. Data from 33 studies were included in the review.

Selection criteria

STI is a planned, timing pre-specified experimental intervention. In our review, we decided to include all available intervention trials in HIV-infected patients, with or without control groups. We reviewed evidence from 18 randomized and non-randomized controlled trials, and 15 single arm trials. Single arm trials were included because these pilot studies made significant contribution to the early development and refutation of hypotheses in STI.

Data collection and analysis

Trials included in this review varied in study participants, methodology and reported inconsistent measures of effect. Due to this heterogeneity, we did not attempt to meta-analyse them. Results were tabulated and a qualitative systematic review was done

Main results

For the purpose of this review, STI strategies were classified either as a timed-cycle STI strategy or a CD4-guided STI strategy.

In timed-cycle STI strategy, a predetermined period of fixed duration (e.g. one week, one month) off ART was attempted followed by resumption of ART, while closely monitoring changes in CD4 levels and viral load levels. Predetermined criteria for interruption and resumption were laid out in this strategy. Timed-cycle STI fell out of favor due to reports of development of resistance in many studies. Moreover, there were no significant immunological and virological benefits, and no reduction in toxicities, reported in these studies.

In CD4-guided STI strategy, ART was interrupted for variable durations guided by CD4 levels. Participants with high nadir CD4 levels qualified for this approach. A reduction in costs of ART, a reduction in mutation, and a better tolerability of this CD4-guided STI strategy was reported. However, concerns about long-term safety of this strategy on immunological, virological, and clinical outcomes were also raised.

Authors' conclusions

Timed-cycle STI have not been proven to be safe in the short term. Although CD4-guided STI strategy has reported favorable outcomes in the short term, the long-term safety, efficacy and tolerability of this strategy has not been fully investigated. Based on the studies we reviewed, the evidence to support the use of timed-cycle STI and CD4-guided STI cycles as a standard of care in the management of chronic suppressed HIV infection is inconclusive.

 

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Structured treatment interruptions (STI) in chronic suppressed HIV infection in adults

Structured treatment interruptions (STI) of antiretroviral therapy (ART) have been studied as an alternative strategy in the management of HIV-infected patients. STI involve planned, pre-specified cyclical interruptions in ART with an aim to alleviate treatment fatigue, provide possible immunological benefit, reduce drug toxicities and decrease costs of care. This systematic review aims to synthesize the evidence for use of STI as an alternative strategy in the management of chronic suppressed HIV infection. STI is a planned, experimental intervention, and the evidence from 33 available intervention trials has been summarized. Currently, several large STI trials are underway, investigating long-term effects of STI strategies. Their results will be available in a few years. Based on the studies we reviewed, we find that there is insufficient evidence to support the use of STI as a standard of care in the management of chronic suppressed HIV infection.

 

Résumé

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Interruptions structurées du traitement (IST) dans l'infection par le VIH chronique supprimée chez l'adulte

Contexte

Bien que le traitement antirétroviral (TARV) ait permis de réduire la morbidité et la mortalité des patients infectés par le VIH dans les pays développés, il pose également un certain nombre de problèmes. Ces problèmes incluent une augmentation du fardeau lié aux médicaments ; l'observance du traitement ; le développement d'une résistance et l'échec du traitement ; le développement de toxicités liées aux médicaments ; et l'augmentation du coût du traitement et des soins associés au VIH. Ces problèmes ont suscité un intérêt concernant les conséquences à court et long termes de l'interruption du TARV, ce qui a servi de base aux recherches évaluant les interruptions structurées du traitement (IST).

Les interruptions structurées du traitement antirétroviral consistent à interrompre momentanément le TARV sous supervision. Les IST sont définies comme une ou plusieurs interruptions cycliques et planifiées du TARV pour une durée déterminée. Les IST sont mises en œuvre chez des participants choisis dans des environnements cliniques supervisés. Grâce aux IST, on espère pouvoir réduire les toxicités des médicaments et limiter les coûts et le temps total sous traitement chez les patients séropositifs pour le VIH. Les premières IST avaient été mises en œuvre chez un patient en Allemagne, qui avait ensuite arrêté définitivement le traitement. Cette étude de cas réussie avait motivé la réalisation de plusieurs essais sur les IST partout dans le monde.

Objectifs

L'objectif de cette revue systématique était d'évaluer les effets des interruptions structurées du traitement (IST) appliquées au traitement antirétroviral (TARV) dans la prise en charge de l'infection par le VIH chronique supprimée en utilisant toutes les études de haute qualité disponibles.

Stratégie de recherche documentaire

Neuf bases de données couvrant la période janvier 1996 - mars 2005 ont été consultées. Nous avons également examiné les références bibliographiques et contacté des experts de ce domaine afin d'identifier des essais non publiés et en cours. Deux évaluateurs ont extrait les données et évalué l'éligibilité et la qualité des études de manière indépendante. Les divergences ont été résolues en consultant un troisième évaluateur. Des données issues de 33 études ont été incluses dans la revue.

Critères de sélection

L'IST est une intervention évaluée, planifiée et d'une durée prédéfinie. Dans le cadre de cette revue, nous avons décidé d'inclure tous les essais d'intervention disponibles portant sur des patients infectés par le VIH, avec ou sans groupes témoins. Nous avons examiné les preuves issues de 18 essais contrôlés randomisés et non randomisés, et de 15 essais comparatifs d'études indépendantes. Les essais comparatifs d'études indépendantes ont été inclus car ces études pilotes ont contribué de manière significative au développement et à la réfutation des hypothèses relatives aux IST.

Recueil et analyse des données

Les essais inclus dans cette revue présentaient des variations en termes de participants et de méthodologies et rapportaient des mesures d'effet contradictoires. Compte tenu de cette hétérogénéité, nous n'avons pas effectué de méta-analyse. Les résultats ont été compilés et une revue systématique qualitative a été effectuée.

Résultats Principaux

Pour les besoins de cette revue, les stratégies IST ont été classées en deux catégories : les stratégies IST basées sur un cycle temporel et les stratégies IST basées sur les CD4.

Dans la stratégie IST basée sur un cycle temporel, une période d'arrêt du TARV à durée fixe et prédéterminée (ex. : une semaine, un mois) était mise en œuvre, suivie d'une reprise du TARV avec une surveillance étroite du changement des niveaux de CD4 et de la charge virale. Dans cette stratégie, des critères prédéterminés étaient définis pour l'interruption et la reprise. L'IST basée sur un cycle temporel a été abandonnée car le développement d'une résistance était observé dans de nombreuses études. En outre, ces études ne rapportaient aucun bénéfice immunologique et virologique significatif, et aucune réduction des toxicités.

Dans la stratégie IST basée sur les CD4, le TARV était interrompu pour des durées variables sur la base des niveaux de CD4. Les participants dont les niveaux de CD4 présentaient un creux important étaient éligibles pour cette approche. Cette stratégie d'IST basée sur les CD4 était associée à une réduction des coûts du TARV, une diminution de la mutation et une meilleure tolérance. Néanmoins, des préoccupations ont été exprimées concernant l'innocuité à long terme de cette stratégie en termes de résultats immunologiques, virologiques et cliniques.

Conclusions des auteurs

L'innocuité à court terme des IST basées sur un cycle temporel n'a pas été démontrée. Bien que la stratégie d'IST basée sur les CD4 ait produit des résultats favorables à court terme, son innocuité, son efficacité et sa tolérance à long terme n'ont pas été étudiées en détail. Sur la base des études examinées, les preuves favorables à l'utilisation de cycles d'IST basées sur un cycle temporel et d'IST basées sur les CD4 en tant que soins standard dans la prise en charge de l'infection par le VIH chronique supprimée ne sont pas concluantes.

 

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Interruptions structurées du traitement (IST) dans l'infection par le VIH chronique supprimée chez l'adulte

Interruptions structurées du traitement (IST) dans l'infection par le VIH chronique supprimée chez l'adulte

Les interruptions structurées du traitement (IST) appliquées au traitement antirétroviral (TARV) ont été étudiées en tant que stratégie alternative dans la prise en charge des patients infectés par le VIH. Les IST sont des interruptions cycliques planifiées et prédéfinies du TARV visant à soulager la fatigue liée au traitement, apporter un bénéfice immunologique potentiel et réduire les toxicités des médicaments et les coûts des soins. L'objectif de cette revue systématique est de résumer les preuves d'efficacité des IST en tant que stratégie alternative dans la prise en charge de l'infection par le VIH chronique supprimée. L'IST est une intervention planifiée et évaluée, et les preuves issues de 33 essais d'intervention disponibles ont été résumées. À l'heure actuelle, plusieurs essais à grande échelle sont en cours pour étudier les effets à long terme des stratégies IST. Leurs résultats seront disponibles dans quelques années. Sur la base des études examinées, nous avons observé que les preuves étaient insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'IST en tant que méthode standard dans la prise en charge de l'infection par le VIH chronique supprimée.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

 

摘要

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背景

對成人慢性抑制性HIV的結構性暫停療法

儘管抗反轉錄病毒治療(antiretroviral treatment, ART)減少了已開發國家HIV感染者的罹病率及死亡率,但仍存有許多挑戰。 這些挑戰包括藥錠負擔的增加,對治療的配合度,治療失敗及抗藥性的產生,藥物毒性的產生,以及照顧治療HIV患者成本的增加。 這些議題刺激了研究者的興趣以了解短期和長期中斷ART的結果,也為策略性中斷抗反轉錄病毒治療(structured treatment interruptions, STI)的研究提供了支持。 STI是指在監督的情況下中斷ART,其定義為一或多次有計畫性地、事前有明確規定時間地、循環地中斷ART,且STI必須在選擇合適受試者且受臨床監測的情況下施行。STI對減少HIV陽性病人的藥物毒性、治療所需的費用及時間等方面點燃了希望。第ㄧ例嘗試STI的是一位德國的病患,之後可以從此不再治療, 這件成功的病例報告也因而促使了目前全世界對STI的許多臨床試驗。

目標

這篇系統性回顧的目的是去評估處裡慢性控制中的HIV感染者對結構性中斷抗反轉錄病毒療法的效果,並採用可用的所有高品質的研究。

搜尋策略

我們搜尋了橫跨1996年1月到2005年3月的九個資料庫。已掃描參考書目,也拜訪了在這未公開的研究或正在進行的試驗的專家。兩位檢閱者各自擷取資料並評估研究合格與否及品質相左的意見也在與第三方的檢閱者討論後弭平。本篇回顧包括了33篇研究。

選擇標準

結構性中斷療法定義為ㄧ經計畫性的時間特異性的,循環的試驗的中斷抗反轉錄病毒療法。在我門的介入研究中,我們決定採納所有可用的對HIV感染者的介入性試驗,不論有無控制組。我們回顧了18個隨機或不隨機試驗的證據及15個無對照試驗。無對照試驗被採用是因為這些領航的報告明顯對早期中斷性療法假說有了明顯的貢獻。

資料收集與分析

本篇評論包括的試驗的受試者,研究方法,報告對治療效果評估均不一致。肇因於上述的異質性,我們不願意對這些資料進行整合分析。我們對這些試驗的結果整理製表且完成系統性有品質的分析。

主要結論

為了這篇評論文章的目標,我們將STI的策略分為兩種:時間循環式的(timedcycle)或以CD4導引(CD4guided)的方式。 時間循環式的STI是在ㄧ個事先決定的固定期間(例如ㄧ周或ㄧ個月)裡中斷ART並在之後恢復使用,期間予以密切監控CD4及病毒量的變化,中斷和恢復使用ART的條件在此策略中須事先言明。 結果顯示,此治療策略不再受到青睞,因許多研究指出會造成抗藥性,此外,在免疫學及病毒學上並沒有顯著的好處,也無助於藥物毒性的減低。 以CD4導引的STI,ART則是根據CD4的值而暫停,其中斷時間並不ㄧ定,在最低點的CD4值仍可維持較高的受試者適於此種策略。 回顧的這些研究中曾報告此策略可減少ART的費用、減少突變、也有較好的關於此種治療策略的耐受性。然而,這種策略在免疫學上、病毒學上及臨床結果的長期安全性也同時受到關注。

作者結論

時間循環的構結性暫停治療策略在短期已被證實不夠安全。儘管CD4導引的構結性暫停治療策略已被報導短期有較好結果但長期的安全性效果及耐受力都未被充分證實。基於我們回顧的研究,在處裡慢性控制中的HIV感染病人時,支持時間循環的暫停治療及CD4導引的暫停治療的證據 並不確定。

翻譯人

本摘要由臺北榮民總醫院易宏濤翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

結構性暫停抗反轉錄病毒療法已被研究為治療HIV感染病人的另ㄧ方法。這包括經計畫性的,時間特異性的,循環的中斷反轉錄病毒治療,目的是減輕治療的疲倦,提供可能的免疫好處,降低藥物毒性及減低照顧治療費用。 這篇系統回顧目標在統合使用結構性暫停抗反轉錄病毒療法作為治療慢性控制中的HIV感染的證據。結構性暫停療法為一計畫性,介入實驗,以及統整33篇可用的介入試驗的證據。 最近幾個大型的結構性暫停療法的試驗正在進行中,以研究此策略的長期療效。試驗的結果將在數年內發表。基於我們回顧的研究,我們發現並沒有足夠證據支持使用結構性暫停療法作為慢性控制中的HIV感染作為照護標準。