Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Prakeshkumar S Shah,

    Corresponding author
    1. University of Toronto, Department of Paediatrics and Department of Health Policy, Management and Evaluation, Rm 775A, Toronto, Ontario, Canada
    • Prakeshkumar S Shah, Department of Paediatrics and Department of Health Policy, Management and Evaluation, Rm 775A, University of Toronto, 600 University Avenue, Toronto, Ontario, M5G 1XB, Canada. pshah@mtsinai.on.ca.

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  • Arne Ohlsson

    1. University of Toronto, Departments of Paediatrics, Obstetrics and Gynaecology and Health Policy, Management and Evaluation, Toronto, Ontario, Canada
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Abstract

Background

Persistent pulmonary hypertension in neonates (PPHN) is associated with high mortality. Currently, the therapeutic mainstay for PPHN is assisted ventilation and administration of inhaled nitric oxide (iNO). However, nitric oxide is costly and may not be appropriate in resource-poor settings. Approximately 30% of patients fail to respond to iNO. High concentrations of phosphodiesterases in the pulmonary vasculature has led to the use of phosphodiesterase inhibitors such as sildenafil or milrinone.

Objectives

To assess the efficacy and safety of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension in neonates.

Search methods

The Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, CINAHL databases were searched from their inception until December 2010; Clinicaltrials.gov web site, the reference lists of identified trials, and abstracts of meetings were searched without any language restriction.

Selection criteria

Randomised or quasi-randomised controlled trials of sildenafil compared with placebo or other pulmonary vasodilators, irrespective of dose, route and duration of administration in neonates with PPHN, were included if the trial reported any of the pre-specified outcomes.

Data collection and analysis

The methodological quality of the trials was assessed regarding how bias was minimized at study entry, during study intervention and at outcomes measurement. Data on relevant outcomes were extracted and the effect size was estimated and reported as relative risk (RR), risk difference (RD) and weighted mean difference (MD) as appropriate. The I-squared (I2) test of heterogeneity was applied.

Main results

Three eligible trials that enrolled 77 infants were identified. The methodological quality of the studies indicated low-moderate risk of bias. All studies were performed in resource-limited settings where iNO and high frequency ventilation were not available at the time of study. There was significant reduction in mortality in the sildenafil group (typical RR 0.20, 95% CI 0.07 to 0.57; typical RD -0.38, 95% CI -0.60 to -0.16; Number needed to treat to benefit 3, 95% CI 2 to 6). Physiological parameters of oxygenation (oxygenation index, PaO2) suggested a steady improvement after the first dose of sildenafil. No clinically important side effects were identified.

Authors' conclusions

Sildenafil in the treatment of PPHN has significant potential especially in resource limited settings. However, a large scale randomised trial comparing sildenafil with the currently used vasodilator, inhaled nitric oxide, is needed to assess efficacy and safety.

Resumen

Antecedentes

Sildenafil para la hipertensión pulmonar en neonatos

La hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos (HPPRN) se asocia con alta mortalidad. Actualmente, el fundamento de la terapéutica de la HPPRN es la asistencia respiratoria y la administración del óxido nítrico inhalado (NOi). Sin embargo, el óxido nítrico es costoso y puede no ser apropiado en los contextos con escasos recursos. Aproximadamente el 30% de los pacientes no responden al NOi. Las altas concentraciones de fosfodiesterasas en la vasculatura pulmonar ha promovido el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil o la milrinona.

Objetivos

Evaluar la eficacia y la seguridad del sildenafil en el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en las bases de datos Registro Cochrane Central de Ensayos (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, CINAHL, desde su inicio hasta diciembre 2010. en el sitio web Clinicaltrials.gov, las listas de referencias de los ensayos identificados y en los resúmenes de reuniones, sin restricción de idioma.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados con asignación aleatoria o cuasialeatoria de sildenafil en comparación con placebo u otros vasodilatadores pulmonares, independientemente de la dosis, la vía y la duración de la administración en neonatos con HPPRN, sí informaron alguna de las medidas de resultado preespecificadas.

Obtención y análisis de los datos

Se evaluó la calidad metodológica de los ensayos con respecto a cómo se redujo al mínimo el sesgo al ingreso al estudio, durante la intervención de estudio y en la evaluación de las medidas de resultado. Se extrajeron los datos de las medidas de resultado pertinentes y el tamaño del efecto se estimó e informó como el riesgo relativo (RR), la diferencia de riesgo (DR) y la diferencia de medias ponderadas (DMP) según fue apropiado. Se aplicó la prueba I cuadrado (I2) para la heterogeneidad.

Resultados principales

Se identificaron tres ensayos elegibles con 77 lactantes. La calidad metodológica de los estudios indicó un riesgo de sesgo bajo a moderado. Todos los estudios se realizaron en ámbitos de recursos limitados donde el ONi y la asistencia respiratoria de alta frecuencia no estaban disponibles al momento del estudio. Hubo una reducción significativa en la mortalidad en el grupo sildenafil (RR típico 0,20, IC del 95%: 0,07 a 0,57; DR típica −0,38, IC del 95%: −0,60 a −0,16; Número necesario a tratar para beneficiar 3, IC del 95%: 2 a 6). Los parámetros fisiológicos de la oxigenación (índice de oxigenación, PaO2) indicaron una mejoría constante después de la primera dosis de sildenafil. No se identificaron efectos secundarios clínicamente importantes.

Conclusiones de los autores

El sildenafil tiene un potencial significativo en el tratamiento de la HPPRN, especialmente en ámbitos de recursos limitados. Sin embargo, se necesita un ensayo con asignación aleatoria a gran escala que compare el sildenafil con el vasodilatador actualmente utilizado, el óxido nítrico inhalado, para evaluar la eficacia y la seguridad.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les nouveau-nés

Contexte

L'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) est associée à une mortalité élevée. À l'heure actuelle, la ventilation assistée et l'administration d'oxyde nitrique inhalé (ONi) constituent les piliers du traitement de l'HTAPPN. Néanmoins, l'oxyde nitrique est cher et pourrait être inadapté aux environnements aux ressources limitées. Environ 30 % des patients ne répondent pas à l'ONi. Les concentrations élevées de phosphodiestérases dans le système vasculaire pulmonaire ont motivé l'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que le sildénafil ou la milrinone.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du sildénafil dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire persistante chez les nouveau-nés.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane) et les bases de données MEDLINE, EMBASE et CINAHL ont été consultés depuis leur création jusqu'en décembre 2010 ; le site Web de Clinicaltrials.gov, les références bibliographiques des essais identifiés et les résumés des réunions ont été consultés sans restriction de langue.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés ou quasi-randomisés comparant du sildénafil à un placebo ou à d'autres vasodilatateurs pulmonaires, indépendamment de la dose, de la voie d'administration et de la durée de traitement, chez des nouveau-nés atteints d'HTAPPN ont été inclus lorsqu'ils rapportaient n'importe lequel des critères de jugement prédéfinis.

Recueil et analyse des données

La qualité méthodologique des essais a été évaluée afin de déterminer la minimisation du biais lors du recrutement, pendant l'intervention et lors de la mesure des résultats. Les données des critères de jugement pertinents ont été extraites et la quantité d'effet a été estimée et rapportée sous forme de risque relatif (RR), de différence de risques (DR) et de différence moyenne pondérée (DMP), selon le cas. Le test d'hétérogénéité I2 a été appliqué.

Résultats principaux

Trois essais éligibles portant sur 77 nourrissons ont été identifiés. La qualité méthodologique des études indiquait un risque de biais faible à modéré. Toutes les études avaient été réalisées dans des environnements aux ressources limitées où l'ONi et la ventilation à haute fréquence n'étaient pas disponibles à l'époque de l'étude. Une réduction significative de la mortalité était observée dans le groupe du sildénafil (RR typique de 0,20, IC à 95 %, entre 0,07 et 0,57 ; DR typique de -0,38, IC à 95 %, entre -0,60 et -0,16 ; nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice du traitement de 3, IC à 95 %, entre 2 et 6). Les paramètres physiologiques de l'oxygénation (index d'oxygénation, PaO2) suggéraient une amélioration constante après la première dose de sildénafil. Aucun effet secondaire cliniquement important n'était identifié.

Conclusions des auteurs

Le potentiel du sildénafil est considérable dans le traitement de l'HTAPPN, en particulier dans les environnements aux ressources limitées. Néanmoins, un essai randomisé à grande échelle comparant du sildénafil au vasodilatateur actuellement utilisé, l'oxyde nitrique inhalé, est nécessaire afin d'évaluer son efficacité et son innocuité.

Plain language summary

Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates

Some babies develop persistent pulmonary hypertension of the neonate (PPHN), a condition where the pressure in the blood vessels that allows blood to flow to the lungs remains abnormally high. Persistent high pressure in these vessels leads to less blood flow to the lungs and therefore less oxygen reaching the blood and all organs of the body. Sildenafil may cause these vessels to relax and allow for improved blood flow and improved oxygen delivery to all organs. This treatment is especially useful in the settings where other treatment approaches are not available. However, in resourceful environment, further studies are needed to compare sildenafil with existing treatment for effect and safety.

Résumé simplifié

Sildénafil pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez les nouveau-nés

Certains bébés développement une hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN), une pathologie dans laquelle la pression des vaisseaux sanguins permettant au sang de circuler dans les poumons reste anormalement élevée. Une pression continuellement élevée dans ces vaisseaux entraîne une réduction du débit sanguin dans les poumons et donc de l'oxygène atteignant le sang et tous les organes du corps. Le sildénafil pourrait permettre de détendre ces vaisseaux et d'améliorer le débit sanguin et la distribution d'oxygène à tous les organes. Ce traitement est particulièrement utile dans les environnements ne disposant pas d'autres approches thérapeutiques. Néanmoins, dans les environnements disposant de ressources suffisantes, d'autres études sont nécessaires afin d'évaluer les effets et l'innocuité du sildénafil par rapport aux traitements existants.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st February, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

Laički sažetak

Sildenafil za plućnu hipertenziju (povišen krvni tlak u plućnom krvotoku) u novorođenčadi

Dio novorođenčadi razvije perzistentnu plućnu hipertenziju novorođenčadi (PPHN), stanje u kojemu je krvni tlak abnormalno visok u krvnim žilama koje dovode krv prema plućima. Kontinuirano visoki tlak u tim žilama uzrokuje smanjeni protok krvi prema plućima što dovodi do smanjene količine kisika koji se doprema do krvi i svih organa u tijelu. Temeljem informacija iz 3 kliničke studije koje su uključile 77 djece, zaključak je ovog Cochrane sustavnog pregleda da lijek sildenafil može djelovati na opuštanje tih žila te na taj način omogućiti poboljšani protok krvi i bolju dostavu kisika organima. Ta terapija je osobito korisna u slučajevima kada drugi terapijski pristupi nisu dostupni. Međutim, u okolini u kojoj ima dovoljno resursa, potrebne su daljnje studije koje bi usporedile sildenafil s postojećom terapijom da se utvrdi učinkovitost i sigurnost.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Adam Galkovski
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

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