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Levodopa for the treatment of restless legs syndrome

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Authors


Abstract

Background

Levodopa plus dopamine decarboxylase inhibitor is a common treatment for restless legs syndrome (RLS).

Objectives

To evaluate efficacy and safety of levodopa for RLS compared to placebo and other active agents.

Search methods

We searched CENTRAL (The Cochrane Library 2008, Issue 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO and CINAHL, from January 1985 to December 2008, reference lists of articles, and contacted pharmaceutical companies.

Selection criteria

We included double-blind randomised controlled trials (RCT) investigating levodopa treatment versus placebo or other treatment for at least seven days in patients with RLS (age ≥ 18 years). Outcomes included symptom severity, CGI-I, objective as well as self rated sleep parameters, quality of life, and safety parameters.

Data collection and analysis

Two authors extracted data, assessed risk of bias, and contacted pharmaceutical companies and authors for additional information. We collected dropouts due to adverse events and patients experiencing adverse events.

Main results

Six placebo controlled and three active controlled RCTs were included (521 participants). Symptom severity (11 point rating scale, 0 points indicating no symptoms, 10 points indicating maximally severe symptoms) was more reduced with levodopa than placebo in two studies (mean difference (MD) -1.34, 95% confidence interval (CI) -2.18 to -0.5, P = 0.002). Periodic limb movements in sleep per hour of sleep (PLMS-Index; PLMSI) improved by -26.28/h compared to placebo (95% CI -30.53 to -22.02, P < 0.00001).The CGI-I changed more with levodopa than placebo in two studies (MD -1.25, 95% CI -1.89 to -0.62, P = 0.0001). In two studies, sleep quality (sleep questionnaire, visual analogue scale) showed a large effect (standardised mean difference (SMD) 0.92, 95% CI 0.52 to 1.33, P < 0.00001) whereas quality of life (50 mm Visual Analogue Scales) improved by 3.23 compared to placebo (95% CI 1.64 to 4.82, P < 0.0001). Few patients dropped out of treatment (3 of 218 patients) but more levodopa treated patients experienced adverse events than with placebo (odds ratio 2.61, 95% CI 1.35 to 5.04, P = 0.004). Two dopamine agonist controlled studies showed smaller effects with levodopa than cabergoline and pramipexole on the IRLS (MD 5.25, 95% CI 2.10 to 8.40, P =0.001), CGI-I (MD 0.62, 95% CI 0.37 to 0.87, P < 0.00001), and quality of life (MD 5.54, 95% CI 2.65 to 8.43, P = 0.0002).

Authors' conclusions

Levodopa is efficacious for the short-term treatment of RLS. Augmentation, the clinically most relevant adverse event, was not investigated sufficiently.

Resumen

Antecedentes

Levodopa para el síndrome de piernas inquietas

La levodopa más un inhibidor de la descarboxilasa de dopamina es un tratamiento común para el síndrome de piernas inquietas (SPI).

Objetivos

Evaluar la eficacia y la seguridad de la levodopa para el SPI en comparación con placebo y otros agentes activos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en CENTRAL (The Cochrane Library 2008, número 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO y CINAHL, desde enero 1985 hasta diciembre 2008, en listas de referencias de artículos, y se contactó con compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego que investigaban el tratamiento con levodopa versus placebo u otro tratamiento durante al menos siete días en pacientes con SPI (edad ≥ 18 años). Los resultados incluyeron la gravedad de los síntomas, la escala Clinical Global Impressions  Improvement (CGII), parámetros objetivos así como evaluados por el paciente de la calidad del sueño, la calidad de vida y los parámetros de seguridad.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo y establecieron contacto con las compañías farmacéuticas y los autores para obtener información adicional. Se recopilaron los abandonos debidos a los eventos adversos y los pacientes que experimentaron eventos adversos.

Resultados principales

Se incluyeron seis ensayos controlados con placebo y tres ensayos controlados con otro tratamiento activo (521 participantes). La gravedad de los síntomas (escala de calificación de 11 puntos, en la cual 0 puntos indica ningún síntoma y 10 puntos indica síntomas sumamente graves) fue menor con levodopa que con el placebo en dos estudios (diferencia de medias [DM] −1,34; intervalo de confianza [IC] del 95%: −2,18 a −0,5; p = 0,002). Los movimientos periódicos de las piernas durante el sueño por hora de sueño (PLMSIndex [índice de MPPS]; PLMSI) mejoraron en −26,28/h en comparación con el placebo (IC del 95%: −30,53 a −22,02; p < 0,00001). Según la CGII, en dos estudios, se registraron más cambios con levodopa que con placebo (DM −1,25; IC del 95%: −1,89 a −0,62; p = 0,0001). En dos estudios, la calidad del sueño (cuestionario sobre el sueño, escala analógica visual) evidenció un efecto grande (diferencia de medias estandarizada [DME] 0,92; IC del 95%: 0,52 a 1,33; p < 0,00001) mientras que la calidad de vida (50 mm escalas analógicas visuales) mejoró un 3,23 en comparación con el placebo (IC del 95%: 1,64 a 4,82; p < 0,0001). Pocos pacientes abandonaron el tratamiento (3 de 218) pero más pacientes tratados con levodopa experimentaron eventos adversos en comparación con el placebo (odds ratio 2,61; IC del 95%: 1,35 a 5,04; p = 0,004). Dos estudios controlados con agonistas de dopamina mostraron efectos más pequeños con levodopa que con cabergolina y pramipexol según los criterios internacionales de SPI (IRLS, por sus siglas en inglés) (DM 5,25; IC del 95%: 2,10 a 8,40; p = 0,001), la CGII (DM 0,62; IC del 95%: 0,37 a 0,87; p < 0,00001) y la calidad de vida (DM 5,54; IC del 95%: 2,65 a 8,43; p = 0,0002).

Conclusiones de los autores

La levodopa es eficaz para el tratamiento a corto plazo del SPI. El aumento, el evento adverso clínicamente más relevante, no se investigó lo suficiente.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Lévodopa pour le traitement du syndrome des jambes sans repos

Contexte

Une combinaison de lévodopa et d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase est couramment utilisée dans le traitement du syndrome des jambes sans repos (SJSR).

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la lévodopa dans le SJSR par rapport à un placebo et à d'autres agents actifs.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté CENTRAL (Bibliothèque Cochrane, 2008, numéro 4), MEDLINE, EMBASE, PsycINFO et CINAHL de janvier 1985 à décembre 2008, examiné les références bibliographiques des articles et contacté des sociétés pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) en double aveugle comparant de la lévodopa à un placebo ou un autre traitement pendant au moins sept jours chez des patients atteints de SJSR (âgés de ≥ 18 ans). Les critères de jugement comprenaient la gravité des symptômes, l'échelle CGI-I (impression clinique globale de l'amélioration de la maladie), les paramètres du sommeil objectifs et évalués par l'intéressé, la qualité de vie et les paramètres de sécurité.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait les données, évalué le risque de biais et contacté des sociétés pharmaceutiques et les auteurs afin d'obtenir des informations supplémentaires. Nous avons recueilli les données concernant les sorties d'étude pour cause d'événements indésirables et les patients ayant présenté des événements indésirables.

Résultats principaux

Six ECR contrôlés par placebo et trois ECR contrôlés par traitement actif ont été inclus (521 participants). La gravité des symptômes (échelle d'évaluation en 11 points, 0 point indiquant une absence de symptômes, et 10 points indiquant une gravité maximale des symptômes) diminuait davantage sous lévodopa que sous placebo dans deux études (différence moyenne (DM) de -1,34, intervalle de confiance (IC) à 95 %, entre -2,18 et -0,5, P = 0,002). Les mouvements périodiques des jambes pendant le sommeil par heure de sommeil (index PLMS ; PLMSI) présentaient une amélioration de -26,28/h par rapport au placebo (IC à 95 %, entre -30,53 et -22,02, P < 0,00001). Le score CGI-I présentait une variation plus importante sous lévodopa que sous placebo dans deux études (DM de -1,25, IC à 95 %, entre -1,89 et -0,62, P = 0,0001). Deux études rapportaient que la qualité du sommeil (questionnaire sur le sommeil, échelle visuelle analogue) était associée à un effet important (différence moyenne standardisée (DMS) de 0,92, IC à 95 %, entre 0,52 et 1,33, P < 0,00001), tandis que la qualité de vie (échelles visuelles analogues de 50 mm) s'améliorait de 3,23 par rapport au placebo (IC à 95 %, entre 1,64 et 4,82, P < 0,0001). Peu de patients abandonnaient le traitement de manière prématurée (3 patients sur 218), mais davantage de patients recevant de la lévodopa présentaient des événements indésirables par rapport au placebo (rapport des cotes de 2,61, IC à 95 %, entre 1,35 et 5,04, P = 0,004). Deux études contrôlées par agonistes de la dopamine rapportaient que les effets de la lévodopa étaient inférieurs à ceux de la cabergoline et du pramipexole en termes de score IRLS (DM de 5,25, IC à 95 %, entre 2,10 et 8,40, P = 0,001), de score CGI-I (DM de 0,62, IC à 95 %, entre 0,37 et 0,87, P < 0,00001) et de qualité de vie (DM de 5,54, IC à 95 %, entre 2,65 et 8,43, P = 0,0002).

Conclusions des auteurs

La lévodopa est efficace dans le traitement à court terme du SJSR. L'augmentation, l'événement indésirable le plus important d'un point de vue clinique, n'était pas évaluée de manière suffisamment approfondie.

Plain language summary

Levodopa for restless legs syndrome

Restless legs syndrome (RLS) is a common neurological disorder characterised by a nocturnal urge to move the legs that is usually associated with unpleasant sensations in the legs. Symptoms occur predominantly during rest, in the evening, and at night. Sleep disturbances are usually the reason why patients seek medical advice. The disorder is generally considered to be a chronic condition. Levodopa is recommended for the treatment of RLS. 

We could include nine trials in the meta-analysis which compared levodopa treatment to placebo or to other active treatments in RLS and varied from one to eight weeks. Patients suffered from moderate to severe RLS and were treated with doses of 100 mg levodopa/25 mg dopamine decarboxylase up to 400 mg levodopa/100 mg dopamine decarboxylase. The studies were performed in European and Northern American countries.

Levodopa reduced symptom severity to a larger extent than placebo. Also clinicians rated RLS symptoms as more improved with levodopa than placebo. Periodic limb movements in sleep, monitored during polysomnography, were reduced more in levodopa treatment compared to placebo; however, total sleep time was not changed. Self rated quality of sleep and quality of life were markedly improved. Only a very low number of patients discontinued treatment due to adverse events but a larger number of patients on levodopa treatment reported adverse events compared to placebo. Evidence of three active controlled trials comparing levodopa to cabergoline, pergolide, and pramipexole was in favour of dopamine agonists regarding reduction of RLS severity (IRLS questionnaire), symptom improvement (CGI), and quality of life. The results of the other five endpoints do not favour any one treatment over another. However, due to a large range of confidence intervals in these few trials, superiority of one agent cannot be ruled out. 

A serious adverse event developing during long-term dopaminergic medication, the so-called augmentation, is characterised by an earlier onset of symptoms during the day, faster onset of symptoms when at rest, spreading of symptoms to the upper limbs and trunk, and shorter duration of the treatment effect. Augmentation was not systematically assessed in most of the previous clinical studies. Future trials with longer treatment duration and with comparison to other treatment options are needed to investigate the occurrence of augmentation and the efficacy of levodopa treatment in RLS.

Résumé simplifié

Lévodopa pour le traitement du syndrome des jambes sans repos

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est un trouble neurologique courant qui se caractérise par une nécessité nocturne de bouger les jambes, généralement associée à des sensations désagréables dans les membres inférieurs. Les symptômes se manifestent principalement pendant le repos, le soir et la nuit. Ce sont les troubles du sommeil qui poussent souvent les patients à consulter un médecin. Ce trouble est généralement considéré comme une affection chronique. La lévodopa est recommandée dans le traitement du SJSR.

Neuf essais comparant de la lévodopa à un placebo ou à d'autres traitements actifs dans le SJSR pendant une à huit semaines ont été inclus dans la méta-analyse. Les patients présentaient un SJSR modéré à sévère et recevaient des doses allant de 100 mg de lévodopa/25 mg de dopa-décarboxylase à 400 mg de lévodopa/100 mg de dopa-décarboxylase. Ces études avaient été réalisées dans des pays d'Europe et d'Amérique du Nord.

La lévodopa réduisait davantage la gravité des symptômes que le placebo. Les cliniciens indiquaient également que les symptômes de SJSR s'amélioraient davantage sous lévodopa que sous placebo. Les mouvements périodiques des membres pendant le sommeil, surveillés par polysomnographie, diminuaient davantage sous lévodopa que sous placebo ; néanmoins, le temps de sommeil total n'était pas affecté. La qualité du sommeil et la qualité de vie évaluées par le patient présentaient une amélioration notable. Seul un très petit nombre de patients arrêtaient le traitement pour cause d'événements indésirables, mais davantage de patients sous lévodopa rapportaient des événements indésirables par rapport au placebo. Les preuves issues de trois essais contrôlés par traitement actif, comparant de la lévodopa à de la cabergoline, du pergolide et du pramipexole, étaient favorables aux agonistes de la dopamine en termes de réduction de la gravité du SJSR (questionnaire IRLS), d'amélioration des symptômes (ICG) et de qualité de vie. Les résultats pour les cinq autres critères de jugement n'étaient favorables à aucun traitement par rapport à un autre. Néanmoins, compte tenu des larges intervalles de confiance dans ces quelques essais, la supériorité d'un agent spécifique ne peut pas être exclue.

Un événement indésirable grave se développant au cours d'un traitement dopaminergique de longue durée, connu sous le nom d'augmentation, se caractérise par un début plus précoce des symptômes pendant la journée, une apparition plus rapide des symptômes au repos, une propagation des symptômes aux membres supérieurs et au tronc, et une réduction de la durée de l'effet thérapeutique. L'augmentation n'était pas évaluée de manière systématique dans la plupart des études cliniques. Les futurs essais devront examiner un traitement de plus longue durée et le comparer à d'autres options thérapeutiques afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation et l'efficacité de la lévodopa dans le SJSR.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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