Intervention Review

Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma

  1. Francine M Ducharme1,*,
  2. Muireann Ni Chroinin2,
  3. Ilana Greenstone3,
  4. Toby J Lasserson4

Editorial Group: Cochrane Airways Group

Published Online: 14 APR 2010

Assessed as up-to-date: 25 JUN 2008

DOI: 10.1002/14651858.CD005533.pub2


How to Cite

Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD005533. DOI: 10.1002/14651858.CD005533.pub2.

Author Information

  1. 1

    University of Montreal, Research Centre, CHU Sainte-Justine and the Department of Pediatrics, Montreal, Québec, Canada

  2. 2

    Cork University Hospital, Division of Children's Services, Cork, Ireland

  3. 3

    Montreal Children's Hospital, Montreal, Canada

  4. 4

    St George's, University of London, Community Health Sciences, London, UK

*Francine M Ducharme, Research Centre, CHU Sainte-Justine and the Department of Pediatrics, University of Montreal, 3175 Cote Sainte-Catherine, Montreal, Québec, H3T 1C5, Canada. francine.m.ducharme@umontreal.ca.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (conclusions changed)
  2. Published Online: 14 APR 2010

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Abstract

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Background

In asthmatic patients inadequately controlled on inhaled corticosteroids and/or those with moderate persistent asthma, two main options are recommended: the combination of a long-acting inhaled ß2 agonist (LABA) with inhaled corticosteroids (ICS) or use of a higher dose of inhaled corticosteroids.

Objectives

To determine the effect of the combination of long-acting ß2 agonists and inhaled corticosteroids compared to a higher dose of inhaled corticosteroids on the risk of asthma exacerbations, pulmonary function and on other measures of asthma control, and to look for characteristics associated with greater benefit for either treatment option.

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) through electronic database searches (MEDLINE, EMBASE and CINAHL), bibliographies of RCTs, clinical trial registries and correspondence with manufacturers until May 2008.

Selection criteria

RCTs that compared the combination of inhaled LABA and ICS to a higher dose of inhaled corticosteroids, in children and adults with asthma.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed methodological quality and extracted data. We obtained confirmation from the trialists when possible. The primary endpoint was the number of patients experiencing one or more asthma exacerbations requiring oral corticosteroids.

Main results

This review included 48 studies (15,155 participants including 1155 children and 14,000 adults). Participants were inadequately controlled on their current ICS regimen, experiencing ongoing symptoms and with generally moderate (FEV1 60% to 79% of predicted) airway obstruction. The studies tested the combination of salmeterol or formoterol with a median dose of 400 mcg/day of beclomethasone or equivalent (BDP-eq) compared to a median of 1000 mcg/day of BDP-eq, usually for 24 weeks or less. There was a statistically significantly lower risk of exacerbations requiring systemic corticosteroids in patients treated with LABA and ICS (RR 0.88, 95% CI 0.78 to 0.98, 27 studies, N = 10,578) from 11.45% to 10%, with a number needed to treat of 73 (median study duration: 12 weeks). The study results were dominated by adult studies; trial data from three paediatric studies showed a trend towards increased risk of rescue oral steroids (RR 1.24, 95% CI 0.58 to 2.66) and hospital admission (RR 2.21, 95% CI 0.74 to 6.64) associated with combination therapy. Overall, there was no statistically significant difference in the risk ratios for either hospital admission (RR 1.02, 95% CI 0.67 to 1.56) or serious adverse events (RR 1.12, 95% CI 0.91 to 1.37). The combination of LABA and ICS resulted in significantly greater but modest improvement from baseline in lung function, symptoms and rescue medication use than with higher ICS dose. Despite no significant group difference in the risk of overall adverse events (RR 0.99, 95% CI 0.95 to 1.03), there was an increase in the risk of tremor (RR 1.84, 95% CI 1.20 to 2.82) and a lower risk of oral thrush (RR 0.58, 95% CI 0.40 to 0.86)) in the LABA and ICS compared to the higher ICS group. There was no significant difference in hoarseness or headache between the treatment groups. The rate of withdrawals due to poor asthma control favoured the combination of LABA and ICS (RR 0.65, 95% CI 0.51 to 0.83).

Authors' conclusions

In adolescents and adults with sub-optimal control on low dose ICS monotherapy, the combination of LABA and ICS is modestly more effective in reducing the risk of exacerbations requiring oral corticosteroids than a higher dose of ICS. Combination therapy also led to modestly greater improvement in lung function, symptoms and use of rescue ß2 agonists and to fewer withdrawals due to poor asthma control than with a higher dose of inhaled corticosteroids. Apart from an increased rate of tremor and less oral candidiasis with combination therapy, the two options appear relatively safe in adults although adverse effects associated with long-term ICS treatment were seldom monitored. In children, combination therapy did not lead to a significant reduction, but rather a trend towards an increased risk, of oral steroid-treated exacerbations and hospital admissions. These trends raised concern about the safety of combination therapy in view of modest improvement in children under the age of 12 years.

 

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The addition of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids compared to higher doses of inhaled steroids alone as maintenance treatment for chronic asthma

When asthma is inadequately controlled with inhaled corticosteroids, either adding medication such as long-acting beta2-agonists (LABAs) or increasing the dose of inhaled corticosteroids is recommended. The purpose of this review was to establish the benefits and safety of adding long-acting beta2-agonists or increasing the dose of inhaled corticosteroids in patients with asthma that is inadequately controlled on their current dose of inhaled corticosteroids. This review analysed data from identified randomised controlled trials comparing the addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus increasing to a higher dose of inhaled corticosteroids in asthmatic children and adults.

Based on the identified trials:

1. There is a modest advantage in adding long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids, compared with increasing the dose of inhaled corticosteroids, in preventing exacerbations but many patients (more than 70) need to be treated for one to have an exacerbation prevented. The results apply particularly to adults, as no group differences were observed in children. Reduction in symptoms and use of rescue beta2-agonists as well as improvement in lung function tests also slightly favour the combination of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids over a higher corticosteroid dose.

2. Apart from an increased rate of tremor and less oral thrush, there is no apparent difference in the risk of side effects or rates of withdrawal from treatment because of side effects between the treatment options, but the long-term side effects of inhaled corticosteroids were seldom monitored. However, the trends towards an increased risk of moderate and severe exacerbations in children receiving combination therapy raises concern about this therapy, particularly in view of the modest improvement shown.

 

Résumé scientifique

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Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux stéroïdes inhalés par rapport à des doses supérieures de stéroïdes inhalés chez l'adulte et l'enfant souffrant d'asthme persistant

Contexte

Chez les patients asthmatiques mal contrôlés sous corticostéroïdes inhalés et/ou souffrant d'asthme persistant modéré, deux principales options sont recommandées : une combinaison de bêta2-agoniste à action prolongée (BAAP) + corticostéroïdes inhalés (CSI), ou l'utilisation d'une dose supérieure de corticostéroïdes inhalés.

Objectifs

Déterminer les effets de la combinaison ß2-agonistes à action prolongée + corticostéroïdes inhalés par rapport à une dose supérieure de corticostéroïdes inhalés sur les risques d'exacerbations de l’asthme, la fonction pulmonaire et d'autres mesures de contrôle de l'asthme, et identifier les caractéristiques associées aux bénéfices les plus importants pour chaque option de traitement.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés (ECR) en consultant des bases de données électroniques (MEDLINE, EMBASE et CINHAL), les références bibliographiques des ECR, les registres des essais cliniques et la correspondance avec les fabricants jusqu'en mai 2008.

Critères de sélection

Les ECR qui comparaient une combinaison BAAP inhalés + CSI à une dose supérieure de corticostéroïdes inhalés chez des enfants et des adultes asthmatiques.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué la qualité méthodologique et extrait les données de manière indépendante. Nous avons obtenu la confirmation des investigateurs dans la mesure du possible. Le critère de jugement principal était le nombre de patients présentant au moins une exacerbation de l'asthme exigeant le recours à des corticostéroïdes oraux.

Résultats principaux

Cette revue inclut 48 études (15 155 participants, dont 1 155 enfants et 14 000 adultes). Les participants étaient mal contrôlés avec leur traitement CSI actuel, présentaient des symptômes récurrents et souffraient généralement d’une obstruction modérée des voies respiratoires (VEMS entre 60 % et 79 % de la valeur prédite). Les études examinaient la combinaison salmétérol ou formotérol + dose médiane de 400 mcg/jour de béclométhasone ou équivalent (BDP-eq) par rapport à une dose médiane de 1 000 mcg/jour de BDP-eq, généralement pendant 24 semaines ou moins. Une réduction statistiquement significative de 11,45 à 10 % du risque d'exacerbations exigeant le recours à des corticostéroïdes systémiques était observée chez les patients sous BAAP + CSI (RR de 0,88, IC à 95 %, entre 0,78 et 0,98, 27 études, N = 10 578), avec un nombre de sujets à traiter de 73 (durée médiane de l'étude : 12 semaines). Les résultats étaient principalement issus d’études portant sur des adultes ; les données issues de trois études pédiatriques montraient une tendance à la hausse du risque de recours à des stéroïdes oraux de secours (RR de 1,24, IC à 95 %, entre 0,58 et 2,66) et d'hospitalisations (RR de 2,21, IC à 95 %, entre 0,74 et 6,64) associée au traitement combiné. Dans l’ensemble, aucune différence statistiquement significative n’était observée en termes de risques relatifs d'hospitalisation (RR de 1,02, IC à 95 %, entre 0,67 et 1,56) ou d'évènements indésirables graves (RR de 1,12, IC à 95 %, entre 0,91 et 1,37). Par rapport à une dose supérieure de CSI, la combinaison BAAP + CSI entraînait une amélioration significativement supérieure, quoique modeste, de la fonction pulmonaire, des symptômes et du recours à des médicaments de secours par rapport à l’inclusion. Malgré l’absence de différence significative entre les groupes en termes de risque d'événements indésirables en général (RR de 0,99, IC à 95 %, entre 0,95 et 1,03), une augmentation du risque de tremblements (RR de 1,84, IC à 95 %, entre 1,20 et 2,82) et une réduction du risque de candidose buccale (RR de 0,58, IC à 95 %, entre 0,40 et 0,86)) étaient observées dans le groupe de la combinaison BAAP + CSI par rapport au groupe de la dose supérieure de CSI. Aucune différence significative n’était observée entre les groupes de traitement en termes d’enrouement et de céphalées. Le taux d'arrêts prématurés dus à un mauvais contrôle de l'asthme était favorable à la combinaison BAAP + CSI (RR de 0,65, IC à 95 %, entre 0,51 et 0,83).

Conclusions des auteurs

Chez les adolescents et les adultes insuffisamment contrôlés sous faible dose de CSI en monothérapie, la combinaison BAAP + CSI est légèrement plus efficace pour réduire le risque d'exacerbations exigeant le recours à des corticostéroïdes oraux par rapport à une dose supérieure de CSI. Le traitement combiné entraînait également une amélioration légèrement supérieure de la fonction pulmonaire, des symptômes et du recours à des ß2-agonistes de secours, ainsi que moins d'arrêts prématurés dus à un mauvais contrôle de l'asthme par rapport à une dose supérieure de corticostéroïdes inhalés. Excepté l’augmentation du taux de tremblement et la réduction de l’incidence de la candidose buccale sous traitement combiné, les deux options semblent relativement sûres chez l'adulte, mais les effets indésirables associés à un traitement CSI à long terme étaient rarement étudiés. Chez l'enfant, le traitement combiné n’entraînait pas de réduction significative, mais plutôt une tendance à la hausse du risque d’hospitalisations et d’exacerbations exigeant la prise de stéroïdes oraux. Ces tendances suscitent des inquiétudes concernant la sécurité du traitement combiné, surtout si l’on tient compte du fait que les améliorations sont modestes chez les enfants de moins de 12 ans.

 

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Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux stéroïdes inhalés par rapport à des doses supérieures de stéroïdes inhalés seuls dans le traitement d’entretien de l'asthme chronique

Lorsque l'asthme n'est pas bien contrôlé sous corticostéroïdes inhalés, l'ajout de médicaments tels que des bêta2-agonistes à action prolongée (BAAP) ou l'augmentation de la dose de corticostéroïdes inhalés est recommandée. L’objectif de cette revue était d'établir les bénéfices et l’innocuité de l'ajout de bêta2-agonistes ou de l'augmentation de la dose de corticostéroïdes inhalés chez les patients asthmatiques insuffisamment contrôlés avec leur dose actuelle de corticostéroïdes inhalés. Cette revue a analysé les données issues des essais contrôlés randomisés identifiés comparant l’ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux corticoïdes inhalés par rapport à l'augmentation de la dose de corticostéroïdes inhalés chez des adultes et des enfants asthmatiques.

Sur la base des essais identifiés :

1. L'ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux corticoïdes inhalés confère un avantage modeste par rapport à l'augmentation de la dose de corticoïdes inhalés pour prévenir les exacerbations, mais de nombreux patients (plus de 70) doivent être traités pour prévenir une exacerbation chez un patient. Ces résultats s'appliquent particulièrement aux adultes, car aucune différence entre les groupes n’était observée chez les enfants. La réduction des symptômes et du recours à des bêta2-agonistes de secours ainsi que l’amélioration des tests de la fonction pulmonaire favorisent légèrement la combinaison bêta2-agonistes à action prolongée + corticostéroïdes inhalés par rapport à l'augmentation de la dose de corticostéroïdes.

2. Excepté l’augmentation du taux de tremblement et la réduction de l’incidence de la candidose buccale, aucune différence notable n’est observée concernant le risque d'effets secondaires ou le taux d'arrêts prématurés dus à des effets secondaires entre les deux options de traitement, mais les effets secondaires à long terme des corticostéroïdes inhalés étaient rarement étudiés. Néanmoins, la tendance à la hausse du risque d'exacerbations modérées à sévères chez les enfants recevant un traitement combiné suscite des inquiétudes, surtout si l’on tient compte du fait que les améliorations sont modestes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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持続型喘息の成人および小児における長時間作用型β2刺激薬の吸入ステロイドへ追加と吸入ステロイド増量の比較

背景

吸入副腎皮質ステロイド(未満、ステロイド)でコントロール不十分であるか中等症持続型喘息の患者では2つの主要な選択肢が推奨される。すなわち、吸入長時間作用型β2刺激薬(LABA)と吸入ステロイド(ICS)の併用、または、より高用量の吸入ステロイドの使用である。

目的

より高用量の吸入ステロイドを長時間作用型β2刺激薬と吸入ステロイドの併用と比較し、喘息増悪リスク、肺機能、その他の喘息コントロール指標に対する効果を明らかにし、それぞれの治療選択肢で利益がより大きい特性を探索する。

検索戦略

2008年5月まで、電子データベース検索(MEDLINE、EMBASE、CINAHL)、RCTの文献目録や臨床試験登録の検索、製造業者との通信により、ランダム化比較試験(RCT)を同定した。

選択基準

喘息の小児および成人を対象として、吸入LABAとICSの併用とより高用量吸入ステロイドとを比較したRCT。

データ収集と分析

2人のレビューアが独自に方法論的質を評価し、データを抽出した。可能な場合、試験実施者から確認を得た。主要エンドポイントは、ステロイド経口投与を必要とした喘息増悪を1回以上経験した患者の数であった。

主な結果

本レビューは48件の研究(参加者15,155例:小児1,155例、成人14,000例)を選択した。参加者は現行のICSレジメンでコントロール不十分であり、症状が継続し、概して中等度の気道閉塞(FEV1予測値の60%~79%)を有していた。これらの研究は、サルメテロールかフォルメテロールと中央値で400mcg/日の用量のベクロメタゾンかそれに相当するもの(BDP-eq)の併用と中央値で1,000mcg/日のBDP-eqとを通常24週間未満の期間比較検討した。LABA+ICSで治療された患者において、ステロイド全身投与を必要とした増悪のリスクは統計学的有意に低く(RR 0.88、95%CI 0.78~0.98、27件の研究、N=10,578)(11.45%から10%への低下)、治療必要数(NNT)は73であった(研究期間中央値:12週間)。この研究結果は成人研究に大きく影響された。3件の小児研究からの試験データは、併用療法により救援ステロイド経口投与(RR 1.24、95%CI 0.58~2.66)および入院(RR 2.21、95%CI 0.74~6.64)のリスクが高まる傾向を示した。全体では、入院(RR 1.02、95%CI 0.67~1.56)あるいは重度の有害事象(RR 1.12、95%CI 0.91~1.37)の相対リスクに統計学的に有意な差はなかった。LABAとICSの併用により、高用量ICSよりも、肺機能、症状、救援薬使用のベースラインから有意に大きいが軽微な改善を生じた。総有害事象のリスクに有意な群間差はなかったが(RR 0.99、95%CI 0.95~1.03)、LABA+ICS群において高用量ICS群よりも、振戦(RR 1.84、95%CI 1.20~2.82)のリスクが高く、口腔カンジダ症のリスクが低かった(RR 0.58、95%CI 0.40~0.86)。嗄声や頭痛には治療群の間で有意な差はなかった。喘息コントロール不良に起因する中止率はLABA+ICS併用群でより低かった(RR 0.65、95CI 0.51~0.83)。

著者の結論

低用量ICS単剤療法でコントロールが最適に達しない青年や成人において、LABAとICSの併用は、より高用量のICSよりも、ステロイド経口投与を必要とする増悪のリスクを減じるのにわずかに有効である。併用療法は、より高用量の吸入ステロイドよりも、肺機能、症状、救援β2刺激薬使用をわずかに大きく改善し、喘息コントロール不良による中止が少なかった。併用療法で振戦の発現頻度がより高く、口腔カンジダ症が少なかったこと以外は、この2つの治療選択肢は成人で比較的安全なようであるが、長期ICS療法に関連する有害作用はほとんどモニタリングされていない。小児では、併用療法により、ステロイド経口投与を必要とする増悪および入院のリスクが有意に低下せず、むしろ高まる傾向を示した。これらの傾向は、12歳未満の小児において改善が軽微であったことに鑑みると、併用療法の安全性についての懸念を生じさせる。

訳注

監  訳: 尹 忠秀,2010.11.18

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。