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Addition of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children

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Authors


Abstract

Background

Long-acting inhaled ß2-adrenergic agonists (LABAs) are recommended as 'add-on' medication to inhaled corticosteroids (ICS) in the maintenance therapy of asthmatic adults and children aged two years and above.

Objectives

To quantify in asthmatic patients the safety and efficacy of the addition of LABAs to ICS in patients insufficiently controlled on ICS alone.

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) through electronic database searches (the Cochrane Airways Group Specialised Register, MEDLINE, EMBASE and CINAHL), bibliographies of RCTs and correspondence with manufacturers until May 2008.

Selection criteria

We included RCTs if they compared the addition of inhaled LABAs versus placebo to the same dose of ICS in children aged two years and above and in adults.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed studies for methodological quality and extracted data. We obtained confirmation from the trialists when possible. The primary endpoint was the relative risk (RR) of asthma exacerbations requiring rescue oral corticosteroids. Secondary endpoints included pulmonary function tests (PFTs), rescue beta2-agonist use, symptoms, withdrawals and adverse events.

Main results

Seventy-seven studies met the entry criteria and randomised 21,248 participants (4625 children and 16,623 adults). Participants were generally symptomatic at baseline with moderate airway obstruction despite their current ICS regimen. Formoterol or salmeterol were most frequently added to low-dose ICS (200 to 400 µg/day of beclomethasone (BDP) or equivalent) in 49% of the studies. The addition of a daily LABA to ICS reduced the risk of exacerbations requiring oral steroids by 23% from 15% to 11% (RR 0.77, 95% CI 0.68 to 0.87, 28 studies, 6808 participants). The number needed to treat with the addition of LABA to prevent one use of rescue oral corticosteroids is 41 (29, 72), although the event rates in the ICS groups varied between 0% and 38%. Studies recruiting adults dominated the analysis (6203 adult participants versus 605 children). The subgroup estimate for paediatric studies was not statistically significant (RR 0.89, 95% CI 0.58 to 1.39) and includes the possibility of the superiority of ICS alone in children.

Higher than usual dose of LABA was associated with significantly less benefit. The difference in the relative risk of serious adverse events with LABA was not statistically significant from that of ICS alone (RR 1.06, 95% CI 0.87 to 1.30). The addition of LABA led to a significantly greater improvement in FEV1 (0.11 litres, 95% 0.09 to 0.13) and in the proportion of symptom-free days (11.88%, 95% CI 8.25 to 15.50) compared to ICS monotherapy. It was also associated with a reduction in the use of rescue short-acting ß2-agonists (-0.58 puffs/day, 95% CI -0.80 to -0.35), fewer withdrawals due to poor asthma control (RR 0.50, 95% CI 0.41 to 0.61), and fewer withdrawals due to any reason (RR 0.80, 95% CI 0.75 to 0.87). There was no statistically significant group difference in the risk of overall adverse effects (RR 1.00, 95% 0.97 to 1.04), withdrawals due to adverse health events (RR 1.04, 95% CI 0.86 to 1.26) or any of the specific adverse health events.

Authors' conclusions

In adults who are symptomatic on low to high doses of ICS monotherapy, the addition of a LABA at licensed doses reduces the rate of exacerbations requiring oral steroids, improves lung function and symptoms and modestly decreases use of rescue short-acting ß2-agonists. In children, the effects of this treatment option are much more uncertain. The absence of group difference in serious adverse health events and withdrawal rates in both groups provides some indirect evidence of the safety of LABAs at usual doses as add-on therapy to ICS in adults, although the width of the confidence interval precludes total reassurance.

Résumé scientifique

Ajout de bêta2-agonistes à action prolongée aux corticoïdes inhalés par rapport à la même dose de corticoïdes inhalés pour le traitement de l'asthme chronique chez l'adulte et l'enfant

Contexte

Les agonistes ß2-adrénergiques à action prolongée (BAAP) inhalés sont recommandés en tant que traitement d'appoint en complément des corticoïdes inhalés (CSI) dans le traitement d'entretien des adultes et enfants asthmatiques âgés d'au moins deux ans.

Objectifs

Quantifier l'innocuité et l'efficacité de l'ajout de BAAP aux CSI chez les patients asthmatiques mal contrôlés sous CSI seuls.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés (ECR) dans des bases de données électroniques (registre spécialisé du groupe Cochrane sur les voies respiratoires, MEDLINE, EMBASE et CINAHL), dans les références bibliographiques des ECR et en contactant des fabricants jusqu'en mai 2008.

Critères de sélection

Nous avons inclus les ECR qui comparaient l'ajout de BAAP inhalés versus placebo à la même dose de CSI chez des adultes et des enfants âgés d'au moins deux ans.

Recueil et analyse des données

L'évaluation de la qualité méthodologique et l'extraction des données ont été effectuées par deux auteurs de revue de manière indépendante. Dans la mesure du possible, nous avons obtenu une confirmation auprès des investigateurs. Le critère de jugement principal était le risque relatif (RR) de crises d'asthme exigeant des corticoïdes oraux de secours. Les critères de jugement secondaires incluaient les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR), l'utilisation de bêta2-agonistes de secours, les symptômes, les arrêts prématurés et les événements indésirables.

Résultats principaux

Soixante-dix-sept études randomisant 21 248 participants (4 625 enfants et 16 623 adultes) remplissaient les critères d'inclusion. Les participants étaient généralement symptomatiques à l'inclusion avec une obstruction modérée des voies respiratoires malgré la prise de CSI. Le formotérol ou le salmétérol étaient les agents les plus fréquemment ajoutés aux CSI à faible dose (200 à 400 µg/jour de béclométhasone (DPB) ou équivalent), dans 49 % des études. L'ajout d'un BAAP quotidien aux CSI réduisait le risque de crises exigeant la prise de stéroïdes oraux de 23 %, de 15 à 11 % (RR de 0,77, IC à 95 %, entre 0,68 et 0,87, 28 études, 6 808 participants). Le nombre de sujets à traiter avec un BAAP + CSI pour prévenir une utilisation de corticoïdes oraux de secours était de 41 (29, 72), mais les taux d'événements dans les groupes des CSI variaient de 0 à 38 %. Les études portant sur des adultes étaient majoritaires dans l'analyse (6 203 participants adultes contre 605 enfants). L'estimation en sous-groupe pour les études pédiatriques n'était pas statistiquement significative (RR de 0,89, IC à 95 %, entre 0,58 et 1,39) et inclut la possibilité d'une supériorité des CSI seuls chez l'enfant.

Une dose de BAAP supérieure à la normale était associée à des bénéfices significativement inférieurs. La différence de risque relatif d'événements indésirables graves avec un BAAP n'était pas statistiquement significative par rapport aux CSI seuls (RR de 1,06, IC à 95 %, entre 0,87 et 1,30). L'ajout d'un BAAP entraînait une amélioration significativement supérieure du VEMS (0,11 litre, IC à 95 %, entre 0,09 et 0,13) et du pourcentage de jours sans symptômes (11,88 %, IC à 95 %, entre 8,25 et 15,50) par rapport à la monothérapie aux CSI. Il était également associé à une réduction du recours à des ß2-agonistes à courte durée d'action de secours (-0,58 inhalation/jour, IC à 95 %, entre -0,80 et -0,35), à moins d'arrêts prématurés dus à un contrôle insuffisant de l'asthme (RR de 0,50, IC à 95 %, entre 0,41 et 0,61), et à moins d'arrêts prématurés pour n'importe quelle raison (RR de 0,80, IC à 95 %, entre 0,75 et 0,87). Aucune différence statistiquement significative n'était observée entre les groupes concernant le risque d'effets indésirables globaux (RR de 1,00, IC à 95 %, entre 0,97 et 1,04), les arrêts prématurés dus à des événements indésirables (RR de 1,04, IC à 95 %, entre 0,86 et 1,26) ou tout événement indésirable spécifique.

Conclusions des auteurs

Chez les adultes symptomatiques sous monothérapie aux CSI à doses faibles à élevées, l'ajout d'un BAAP à des doses autorisées réduit le taux de crises exigeant la prise de stéroïdes oraux, améliore la fonction pulmonaire et les symptômes, et entraîne une réduction modeste du recours à des ß2-agonistes à courte durée d'action de secours. Chez l'enfant, les effets de cette option de traitement sont beaucoup plus incertains. L'absence de différence entre les groupes en matière d'événements indésirables graves et d'arrêts prématurés apporte des preuves indirectes de l'innocuité des BAAP aux doses habituelles en tant que traitement d'appoint en complément des CSI chez l'adulte, mais la largeur de l'intervalle de confiance ne permet pas d'établir cette innocuité avec certitude.

アブストラクト

成人および小児における慢性喘息に対する吸入副腎皮質ステロイドへの長時間作用性β2刺激薬の追加と同じ用量の吸入副腎皮質ステロイドの比較

背景

成人および2歳以上の小児の喘息の維持療法において、吸入副腎皮質ステロイド(ICS)への上乗せ(「アドオン」)薬として、長時間作用性吸入β2アドレナリン受容体刺激薬(LABA)が推奨されている。

目的

喘息患者を対象として、ICS単独ではコントロール不十分な患者におけるICSへのLABA追加の安全性と有効性を数量化する。

検索戦略

電子データベース検索(Cochrane Airways Group Specialised Register、MEDLINE、EMBASE、CINAHL)、RCTの文献目録、製造業者との通信連絡により、2008年5月まで、ランダム化比較試験(RCT)を同定した。

選択基準

2歳以上の小児および成人を対象として、同じ用量のICSへの吸入LABAの追加とプラセボの追加を比較したRCTを選択した。

データ収集と分析

2人のレビューアが独自に研究を方法論的な質について評価し、データを抽出した。可能な場合には試験実施者から確認を得た。主要エンドポイントは、経口副腎皮質ステロイド(以下、ステロイド)のレスキュー使用を必要とする喘息増悪の相対リスク(RR)であった。副次的エンドポイントは肺機能検査(PFT)、β2刺激薬のレスキュー使用、症状、断薬、有害事象であった。

主な結果

77件の研究が登録基準を満たし、21,248例の参加者(小児4625例、成人16,623例)をランダム化した。参加者は、ベースライン時、現在ICSレジメンを投与されているにもかかわらず、概して症候性であり、中程度の気道閉塞があった。49%の研究において、フォルモテロールまたはサルメテロールが最も高い頻度で低用量ICS(200~400 μg/日のベクロメタゾン(BDP)または相当量)に追加された。ICSへのLABA連日追加投与は経口ステロイドを必要とする増悪のリスクを23%(15%から11%へ)減じた(RR 0.77、95%CI 0.68~0.87、28件の研究、参加者6808例)。ICS群におけるイベント発生率は0%から38%までの間で様々であったが、経口ステロイドのレスキュー使用を1回予防するためのLABA追加による治療必要数は41例(29、72)であった。成人を集積した研究がこの解析で優位を占めた(成人参加者6203例と小児605例の比較)。小児研究に対するサブグループ推定値は統計学的に有意でなく(RR 0.89、95%CI 0.58~1.39)、小児においてはICS単独のほうが優れている可能性を含んでいる。通常用量よりも高用量のLABAでは利益が有意に小さかった。LABAによる重篤な有害事象の相対リスクの差は、ICS単独のものと統計学的に有意でなかった(RR 1.06、95%CI 0.87~1.30)。LABAの追加により、ICS単独療法と比較して、FEV1(0.11 L、95%CI 0.09~0.13)および無症状日の割合(11.88%、95%CI 8.25~15.50)が有意に大きく改善した。また、短時間作用性β2刺激薬のレスキュー使用が減少し(-0.58パフ/日、95%CI -0.80~-0.35)、喘息コントロール不良に起因する断薬がより少なく(RR 0.50、95%CI 0.41~0.61)、なんらかの原因に起因する断薬が減少した(RR 0.80、95%CI 0.75~0.87)。全有害作用のリスク(RR 1.00、95%CI 0.97~1.04)、有害健康事象に起因する断薬のリスク(RR 1.04、95%CI 0.86~1.26)、あるいは、なんらかの特異的な有害健康事象のリスクに統計学的有意な群間差はなかった。

著者の結論

低~高用量ICS単独療法下で症候性の成人において、認可用量のLABAの追加は、経口ステロイドを必要とする増悪の発生率を低下させ、肺機能と症状を改善し、短時間作用性β2刺激薬のレスキュー使用を軽微に減じる。小児において、この治療選択肢の効果はよりいっそう不確実である。重篤な有害健康事象や断薬率に両群間で差がないことは、成人においてICSへのアドオン療法としての通常用量のLABAは安全であるという間接的なエビデンスを提供する。ただし、信頼区間が広いため、完全に安心はできない。

訳注

監  訳: 尹 忠秀,2011.3.1

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Resumo

Adição de B2-agonista de longa duração a corticoesteróides inalatórios versus a mesma dose de corticoesteróides inalatórios para asma crônica em adultos e crianças.

Introdução

Agonistas ß 2-adrenérgicos (LABAs) de longa duração são recomendados como medicação aditiva a corticoesteróides inalatórios (ICS) para a terapia de manutenção em adultos asmáticos e crianças com idade superior a dois anos.

Objetivos

Quantificar a segurança e eficácia da adição de LABAs a ICS em pacientes asmáticos insatisfatoriamente controlados.

Métodos de busca

Identificamos ensaios clínicos controlados randomizados (ECCRs) por meio de pesquisas em banco de dados eletrônicos (the Cochrane Airways Group Specialised Register, MEDLINE, EMBASE e CINAHL), bibliografias de ECCRs e correspondência com fabricantes até Maio de 2008.

Critério de seleção

Incluímos ECCRs que compararam a adição de LABAs inalatórios versus placebo a mesma dose de ICS, em crianças com idade superior a dois anos e adultos.

Coleta dos dados e análises

Dois revisores independentes avaliaram qualidade metodológica dos estudos e extraíram os dados. Nós obtivemos confirmação dos participantes quando possível. O desfecho primário foi o risco relativo (RR) de exacerbações da asma que requereram resgate oral com corticoesteróides. Desfechos secundários incluíram testes de função pulmonar (PFTs), uso de beta-2 agonista de resgate, sintomas, eventos de abstinência e efeitos adversos.

Principais resultados

Setenta e cinco estudos preencheram critérios de entrada e randomizaram 21.248 participantes (4625 crianças e 16.623 adultos). Os participantes geralmente estavam sintomáticos e com obstrução moderada de vias aéreas, apesar do uso de ICS. Formoterol e salmeterol foram frequentemente adicionados em baixas doses a ICS (200 a 400 µg/dia de beclometasona (BDP) ou equivalente) em 49% dos estudos. A adição diária de LABA a ICS reduziu o risco de exacerbações requerendo esteróides orais de 23% para 15 a 11% (RR 0.77, IC 95% 0,68 a 0,87, 28 estudos, 6808 participantes). O número necessário para tratar com a adição de LABA, para prevenir alguém do uso do resgate oral de corticoesteróides é 41 (29, 72), embora as taxas de evento no grupo ICS variou entre 0 e 38%. Estudos utilizando adultos dominaram a análise (6203 participantes adultos versus 605 crianças). O subgrupo estimado para estudos pediátricos não foi estatisticamente significante (RR 0.89, IC 95% 0,58 a 1,39) e sugere a possibilidade da superioridade do uso único de ICS em crianças.

Doses maiores do que a usual de LABA foi associado com benfício significativamente menor. A diferença no risco relativo de eventos adversos graves com LABA não foi estatisticamente significante do que o ICS sozinho (RR 1,06, IC 95% 0,87 a 1,30). A adição de LABA causou uma melhora significativa no FEV1 (0,11 litros, 95% 0,09 a 0,13) e em proporção de de dias livres de sintomas (11,88%, IC 95% 8,25 a 15,50) comparado a monoterapia com ICS. Ele também foi associado a redução no uso de ß2-agonistas de resgate (-0,58 puffs/day, IC 95% -0,80 a -0,35), menos exclusões devido a controle da asma não satisfatório (RR 0,50, IC 95% 0,41 a 0,61), e poucas exclusões devido qualquer outra razão (RR 0,80, IC 95% 0,75 a 0,87). Não existiu diferença estatística significante em relação ao risco de efeitos adversos gerais (RR 1,00, 95% 0,97 a 1,04), exclusões devido eventos adversos à saúde (RR 1,04, IC 95% 0,86 a 1,26) ou qualquer outro evento específico adverso à saúde.

Conclusão dos autores

Em adultos sintomáticos que estejam recebendo de baixa a altas doses de ICS, como monoterapia, a adição do LABA, em doses licenciadas, reduz a taxa de exacerbações que requeiram esteróides orais, melhoram a função pulmonar, a sintomatologia, além de uma diminuição discreta do uso de agentes ß2-agonistas de curta duração como resgate. Em crianças, os efeitos desta opção de tratamento são muito incertos. A ausência da diferença entre os grupos de eventos adversos a saúde e taxas de abandono em ambos os grupos fornece alguma evidência indireta de segurança dos LABAs em doses usuais como terapia de adição a ICS em adultos, embora, a variabilidade do intervalo de confiança se oponha a este pensamento.

Notas de tradução

Tradução da Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil (Sócrates Pereira Silva) Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com Translation notes: CD005535

Plain language summary

Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma

The use of long-acting ß2-agonists (LABAs) as 'add-on' medication to inhaled corticosteroids is recommended for poorly-controlled asthma where asthma exacerbations may require additional treatment with oral steroids. The purpose of this review was to assess the efficacy and safety of adding long-acting ß2-agonists to inhaled corticosteroids in asthmatic children and adults. Based on the identified randomised trials, in people who remain symptomatic while on inhaled corticosteroids, the addition of long-acting ß2-agonists improves lung function and reduces the risk of asthma exacerbations compared to ongoing treatment with a similar dose of inhaled corticosteroids alone in adults. We could not find evidence of increased serious adverse events or withdrawal rates due to adverse health events with the combination of long-acting ß2-agonists at usual doses and inhaled corticosteroids in adults. This provides some indirect evidence, but not total reassurance, regarding the short- and medium-term safety of this treatment strategy. There have not been enough children studied to assess the risks and benefits of adding LABAs in this age group.

Résumé simplifié

Bêta2-agonistes à action prolongée par rapport à un placebo en complément des corticoïdes inhalés chez les enfants et les adultes atteints d'asthme chronique

L'utilisation de ß2-agonistes à action prolongée (BAAP), en tant que traitement d'appoint en complément des corticoïdes inhalés, est recommandée dans l'asthme mal contrôlé lorsque les crises peuvent exiger un traitement supplémentaire aux stéroïdes oraux. L'objectif de cette revue était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de ß2-agonistes à action prolongée aux corticoïdes inhalés chez les enfants et les adultes asthmatiques. Les essais randomisés identifiés indiquent que, chez les patients adultes qui restent symptomatiques sous corticoïdes inhalés, l'ajout de ß2-agonistes à action prolongée améliore la fonction pulmonaire et réduit le risque de crises d'asthme par rapport à un traitement continu avec une dose similaire de corticoïdes inhalés uniquement. Nous n'avons identifié aucune preuve d'augmentation des événements indésirables graves ou des arrêts prématurés dus à des événements indésirables avec une combinaison de ß2-agonistes à action prolongée aux doses habituelles et de corticoïdes inhalés chez l'adulte. Ces résultats apportent des preuves indirectes (mais pas une assurance totale) de l'innocuité de cette stratégie de traitement à court et moyen termes. Les enfants étudiés n'étaient pas suffisamment nombreux pour évaluer les risques et effets bénéfiques de l'ajout d'un BAAP dans ce groupe d'âge.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumo para leigos

B2-agonistas de longa duração versus placebo em adição a corticoesteróides inalatórios em crianças e adultos com asma crônica.

O uso de ß2-agonists de longa duração como medicação aditiva a corticoesteróides inalatórios é recomendado para asma de difícil controle, onde exacerbações da asma podem requerer tratamento adicional com esteróides orais. O propósito desta revisão foi avaliar a eficácia e segurança deß2-agonistas de longa duração inalatório em crianças e adultos asmáticos. Baseado em ensaios clínicos randomizados, em indivíduos que permaneceram sintomáticos durante o uso de corticoesteróides inalatórios, a adição de ß-2-agonistas de longa duração melhorou a função pulmonar e reduziu o risco de exacerbação da asma comparado ao tratamento com dose similar de corticoesteróides de forma isolada em adultos. Nós poderíamos não encontrar evidências de aumento de eventos adversos graves ou taxas de abandono por eventos de saúde adversos devido a combinação de ß2-agonistas em doses usuais a coricoesteróides inalatórios em adultos. Isto fornece alguma evidência indireta, mas não garantia, em relação a segurança a curto e médio prazo desta estratégia de tratamento. Não havia quantidade suficiente de crianças estudadas para avaliar os riscos e benefícios de adicionar ß2-agonista de longa duração neste grupo.

Notas de tradução

Tradução da Unidade de Medicina Baseada em Evidências da Unesp, Brazil (Sócrates Pereira Silva) Contato: portuguese.ebm.unit@gmail.com Translation notes: CD005535