Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for hirsutism, acne and risk of diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer in polycystic ovary syndrome

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Authors

  • Michael F Costello,

    Corresponding author
    1. School of Women's & Children's Health, Royal Hospital for Women and IVF Australia, Division of Obstetrics & Gynaecology, Sydney, Australia
    • Michael F Costello, Division of Obstetrics & Gynaecology, School of Women's & Children's Health, Royal Hospital for Women and IVF Australia, Barker Street, Randwick, Sydney, NSW 2031, Australia. mfcostello@unsw.edu.au.

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  • Bhushan Shrestha,

    1. University of New South Wales, School of public health and community medicine, Concord, NSW, Australia
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  • John Eden,

    1. Royal Hospital for Women, Sydney Menopause Centre & Natural Therapies Unit, Randwick, NSW, Australia
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  • Neil Johnson,

    1. University of Auckland, Department of Obstetrics & Gynaecology, Auckland, New Zealand
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  • Lisa J Moran

    1. Monash University, The Jean Hailes Clinical Research Unit, School of Public Health and Preventive Medicine, Clayton, Victoria, Australia
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Abstract

Background

Insulin-sensitizing drugs (ISDs) have recently been advocated as possibly a safer and more effective long-term treatment than the oral contraceptive pill (OCP) in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). It is important to directly compare the efficacy and safety of ISDs versus OCPs in the long-term treatment of women with PCOS.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of ISDs versus the OCP (alone or in combination) in improving clinical, hormonal, and metabolic features of PCOS.

Search methods

We searched the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (September 2005), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL (Ovid), third quarter 2005), MEDLINE (1966 to September 2005), CINAHL (1982 to September 2005), and EMBASE (1988 to September 2005). References of the identified articles were handsearched, and pharmaceutical companies and experts in the field were also contacted for additional relevant studies.

Selection criteria

Randomised controlled trials which compared ISDs versus the OCP (alone or in combination).

Data collection and analysis

Performed independently by two review authors.

Main results

Six trials were included for analysis, four of which compared metformin versus OCP (104 participants) and two of which compared OCP combined with metformin versus OCP alone (70 participants). Limited data demonstrated no evidence of difference in effect between metformin and the OCP on hirsutism and acne. There was either insufficient or no data on the relative efficacy of metformin or the OCP (alone or in combination) for preventing the development of diabetes, cardiovascular disease, or endometrial cancer. Metformin was less effective than the OCP in improving menstrual pattern (Peto odds ratio (OR) 0.08, 95% CI 0.01 to 0.45). Metformin resulted in a higher incidence of gastrointestinal (Peto OR 7.75, 95% CI 1.32 to 45.71), and a lower incidence of non-gastrointestinal (Peto OR 0.11, 95% CI 0.03 to 0.39), severe adverse effects requiring stopping of medication. Metformin was less effective in reducing serum androgen levels (total testosterone: weighted mean difference (WMD) 0.54, 95% CI 0.22 to 0.86; free androgen index: WMD 3.69, 95% CI 2.56 to 4.83). Metformin was more effective than the OCP in reducing fasting insulin (WMD -3.46, 95% CI -5.39 to -1.52) and not increasing triglyceride (WMD -0.48, 95% -0.86 to -0.09) levels, but there was insufficient evidence regarding comparative effects on reducing fasting glucose or cholesterol levels.

Authors' conclusions

Up to 12-months treatment with the OCP is associated with an improvement in menstrual pattern and serum androgen levels compared with metformin; but metformin treatment results in a reduction in fasting insulin and lower triglyceride levels than with the OCP. Side-effect profiles differ between the two drugs. There is either extremely limited or no data on important clinical outcomes such as the development of diabetes, cardiovascular disease, or endometrial cancer. There are no data comparing ISDs other than metformin (that is rosiglitazone, pioglitazone, and D-chiro-inositol) versus OCPs (alone or in combination).

Résumé scientifique

Médicaments insulino-sensibilisants versus la pilule contraceptive orale combinée contre l'hirsutisme, l'acné et les risques de diabète, les maladies cardiovasculaires et le cancer endométrial dans le syndrome ovarien polykystique

Contexte

Les médicaments insulino-sensibilisants (MIS) ont récemment été présentés comme étant un traitement à long terme possiblement plus sûr et plus efficace que la pilule contraceptive orale (PCO) chez les femmes atteintes du syndrome ovarien polykystique (SOPK). Il est important de comparer directement l'efficacité et l'innocuité des MIS aux PCO dans le traitement à long terme de femmes atteintes du SOPK.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des MIS par rapport à la PCO (seule ou combinée) dans l'amélioration des fonctions cliniques, hormonales et métaboliques du SOPK.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre d'essais du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et de la fertilité (septembre 2005), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL (Ovid), troisième trimestre 2005), MEDLINE (de 1966 à septembre 2005), CINAHL (de 1982 à septembre 2005) et EMBASE (de 1988 à septembre 2005). Les bibliographies des articles identifiés ont fait l'objet de recherches manuelles et des laboratoires pharmaceutiques et des experts dans ce domaine ont également été contactés afin d'obtenir d'autres études pertinentes.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés comparant des MIS à la PCO (seule ou combinée).

Recueil et analyse des données

Réalisé indépendamment par deux auteurs de la revue.

Résultats principaux

Six essais ont été inclus afin d'être analysés, dont quatre comparaient la metformine à la PCO (104 participantes) et dont deux comparaient la PCO combinée à la metformine à la PCO seule (70 participantes). Des données limitées ne montraient aucune preuve d'une différence d'effet entre la metformine et la PCO sur l'hirsutisme et l'acné. Il y avait des données insuffisantes, voire inexistantes, concernant l'efficacité relative de la metformine ou de la PCO (seule ou combinée) dans la prévention du développement du diabète, d'une maladie cardiovasculaire ou d'un cancer endométrial. La metformine était moins efficace que la PCO dans l'amélioration du profil menstruel (odds ratio (OR) de Peto 0,08, IC à 95 % 0,01 à 0,45). La metformine augmentait l'incidence d'effets gastrointestinaux (OR de Peto 7,75, IC à 95 % 1,32 à 45,71), mais diminuait aussi l'incidence d'effets non gastrointestinaux (OR de Peto 0,11, IC à 95 % 0,03 à 0,39) et d'effets indésirables graves exigeant l'arrêt du traitement. La metformine était moins efficace dans la diminution des taux d'androgènes sériques (testostérone totale : différence moyenne pondérée (DMP) 0,54, IC à 95 % 0,22 à 0,86 ; indice d'androgènes libres : DMP 3,69, IC à 95 % 2,56 à 4,83). La metformine était plus efficace que la PCO dans la diminution de l'insuline à jeun (DMP - 3,46, IC à 95 % - 5,39 à - 1,52) et maintenir les taux de triglycérides (DMP - 0,48, IC à 95 % - 0,86 à - 0,09), mais il existait des preuves insuffisantes concernant ses effets comparatifs sur la diminution des taux de glucose ou de cholestérol à jeun.

Conclusions des auteurs

Un traitement par PCO d'un maximum de 12 mois est associé à une amélioration du profil menstruel et des taux d'androgènes sériques par rapport à la metformine ; mais un traitement par metformine diminue l'insuline à jeun, ainsi que les taux de triglycérides par rapport à la PCO. Les profils d'effets secondaires diffèrent entre ces deux médicaments. Il existe des données très limitées, voire inexistantes, concernant des résultats cliniques importants comme le développement du diabète, d'une maladie cardiovasculaire ou d'un cancer endométrial. Il n'existe aucune donnée comparant des MIS autres que la metformine (à savoir la rosiglitazone, la pioglitazone et le D-chiro-inositol) aux PCO (seules ou combinées).

アブストラクト

多嚢胞性卵巣症候群における男性型多毛症、ざ瘡、ならびに糖尿病、心血管疾患および子宮内膜癌リスクに対するインスリン抵抗性改善薬と経口避妊ピル配合剤の比較

背景

多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の女性患者に対してインスリン抵抗性改善薬(ISD)は、経口避妊ピル(OCP)よりも安全で有効な長期治療薬としての可能性が最近、提唱されている。PCOS患者に対する長期治療によるISDの有効性と安全性をOCPと直接比較することが重要である。

目的

PCOSの臨床、ホルモン、代謝の所見を改善させためのISDの有効性と安全性をOCP(単剤または配合剤)と比較評価する。

検索戦略

Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register(2005年9月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL(Ovid)、2005年第3四半期)、MEDLINE(1966年~2005年9月)、CINAHL(1982年~2005年9月)およびEMBASE(1988年~2005年9月)を検索した。同定された論文の参照文献をハンドサーチし、その後追加された関連する研究については、さらに製薬企業と当該分野の専門家へ問い合わせた。

選択基準

ISDとOCP(単剤または配合剤)を比較しているランダム化比較試験。

データ収集と分析

2名のレビューアが独自に行った。

主な結果

解析に6件の試験を含め、うち4件(参加者104例)ではメトホルミンとOCPを比較しており、2件(参加者70例)ではOCPとメトホルミンの併用をOCP単独と比較していた。限定的なデータから、メトホルミンとOCPとの間で男性型多毛症およびざ瘡に対する効果に差を示すエビデンスは明らかにされなかった。糖尿病、心血管疾患、子宮内膜癌の発現を予防する上でのメトホルミンまたはOCP(単剤または配合剤)の相対的有効性に関するデータはいずれも不十分またはデータがなかった。月経パターンの改善について、メトホルミンはOCPよりも有効ではなかった(Peto法によるオッズ比(OR)0.08、95%CI0.01~0.45)。メトホルミンは、投与中止を必要とする重度の胃腸有害作用の発現頻度が高く(Peto法によるOR7.75、95%CI1.32~45.71)、胃腸以外の重度有害作用の発生率は低かった(Peto法によるOR0.11、95%CI0.03~0.39)。メトホルミンは、アンドロゲンの血清値の低下にあまり有効ではなかった(総テストステロン:重み付け平均差(WMD)0.54、95%CI0.22~0.86;遊離アンドロゲン指数:WMD3.69、95%CI2.56~4.83)。メトホルミンは、OCPよりも空腹時インスリン値の低下(WMD-3.46、95%CI-5.39~-1.52)、トリグリセリド値の上昇(WMD-0.48、95%-0.86~-0.09)に有効であったが、空腹時インスリン値やコレステロール値の低下についての相対的効果に関するエビデンスは不十分であった。

著者の結論

OCPによる最大12ヵ月間の治療は、メトホルミンよりも月経パターンおよびアンドロゲン血清値を改善させる。しかし、メトホルミン治療の結果、OCP治療よりも空腹時インスリン値が低下し、トリグリセリド値が低かった。これら2薬剤の副作用の背景は異なる。糖尿病、心血管疾患、子宮内膜癌の発現などの重要な臨床的アウトカムに関するデータは極めて限定的であるか、全く存在しなかった。メトホルミン以外のISD薬剤(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、D-chiro-イノシトールなど)とOCP(単剤または配合剤)を比較したデータはない。

訳注

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Resumen

Fármacos que sensibilizan a la insulina versus píldora anticonceptiva oral combinada para el hirsutismo, el acné y el riesgo de diabetes, enfermedad cardiovascular y cáncer de endometrio en el síndrome de ovario poliquístico

Antecedentes

Recientemente se han recomendado los fármacos que sensibilizan a la insulina (FSI) como un tratamiento a largo plazo posiblemente seguro y más efectivo que la píldora anticonceptiva oral (ACO) en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP). Es importante comparar de forma directa la eficacia y la seguridad de los FSI versus los ACO en el tratamiento a largo plazo de las mujeres con SOP.

Objetivos

Evaluar la efectividad y la seguridad de los FSI versus los ACO (solos o en combinación) para mejorar las características clínicas, hormonales y metabólicas del SOP.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) (septiembre 2005), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Ovid), tercer trimestre 2005), MEDLINE (1966 hasta septiembre 2005), CINAHL (1982 hasta septiembre 2005) y en EMBASE (1988 hasta septiembre 2005). Se realizaron búsquedas manuales en las referencias de los artículos identificados y también se estableció contacto con compañías farmacéuticas y expertos en el área para localizar estudios pertinentes adicionales.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios que compararan FSI versus ACO (solo o en combinación).

Obtención y análisis de los datos

Se realizó de forma independiente por dos autores de la revisión.

Resultados principales

En el análisis se incluyeron 6 ensayos, cuatro compararon metformina versus ACO (104 participantes) y dos compararon ACO combinado con metformina versus ACO solo (70 participantes). Los datos limitados no mostraron pruebas de diferencias en el efecto entre la metformina y el ACO sobre el hirsutismo y el acné. No hubo datos, o los mismos fueron insuficientes, sobre la eficacia relativa de la metformina o el ACO (solo o en combinación) para prevenir el desarrollo de diabetes, enfermedades cardiovasculares o cáncer de endometrio. La metformina fue menos efectiva que el ACO para mejorar el patrón menstrual (odds-ratio de Peto [OR] 0,08; IC del 95%: 0,01 a 0,45). La metformina provocó una mayor incidencia de efectos adversos digestivos graves (OR de Peto 7,75; IC del 95%: 1,32 a 45,71) y una menor incidencia de efectos adversos no digestivos graves (OR de Peto 0,11; IC del 95%: 0,03 a 0,39), que requieren interrumpir la medicación. La metformina fue menos efectiva para reducir los niveles de andrógeno sérico (testosterona total: diferencia de medias ponderada [DMP] 0,54; IC del 95%: 0,22 a 0,86; índice de andrógeno libre: DMP 3,69; IC del 95%: 2,56 a 4,83). La metformina fue más efectiva que el ACO para reducir los niveles de insulina en ayunas (DMP -3,46; IC del 95%: -5,39 a -1,52) y no aumentar los de triglicéridos (DMP -0,48; 95% -0,86 a -0,09), pero no hubo pruebas suficientes con respecto a los efectos comparativos de reducir los niveles de glucosa en ayunas o de colesterol.

Conclusiones de los autores

El tratamiento durante 12 meses con ACO se asoció con una mejoría en el patrón menstrual y en los niveles de andrógeno sérico comparado con metformina; pero el tratamiento con metformina provoca una reducción de la insulina en ayunas y niveles menores de triglicéridos que con el ACO. Los perfiles de los efectos secundarios difieren entre los dos fármacos. No existen o son muy limitados los datos de medidas de resultado clínicas importantes como el desarrollo de diabetes, las enfermedades cardiovasculares o el cáncer de endometrio. No hay datos que comparen otros FSI con excepción de la metformina (rosiglitazona, pioglitazona y D-chiro-inositol) versus los ACO (solos o en combinación).

Plain language summary

Insulin-sensitising drugs versus the combined oral contraceptive pill for symptoms and risks of polycystic ovary syndrome.

Women with polycystic ovary syndrome suffer from excessive hairiness (hirsutism), irregular periods, and acne. They are also at greater risk of developing diabetes, cardiovascular disease, and endometrial cancer.
In women with polycystic ovary syndrome (PCOS), the oral contraceptive pill (OCP) is more effective than insulin-sensitising drugs in improving menstrual pattern and reducing serum androgen (male hormone) levels whilst metformin, an insulin-sensitising drug (ISD), is more effective than the OCP in reducing fasting insulin levels and not increasing triglyceride levels.
There is insufficient evidence in favour of either metformin or the OCP in treating hirsutism or acne (pimples); nor in preventing the development of diabetes, heart disease, or endometrial cancer. The limited data available does not support the preferential use of either insulin-sensitising drugs or OCP (alone or in combination) for the long-term medical management of PCOS.

Résumé simplifié

Médicaments insulino-sensibilisants versus la pilule contraceptive orale combinée contre les symptômes et les risques de syndrome ovarien polykystique

Les femmes atteintes du syndrome ovarien polykystique souffrent de pilosité excessive (hirsutisme), de règles irrégulières et d'acné. Elles sont aussi plus à risque de développer du diabète, une maladie cardiovasculaire et un cancer endométrial.
Chez les femmes atteintes du syndrome ovarien polykystique (SOPK), la pilule contraceptive orale (PCO) est plus efficace que les médicaments insulino-sensibilisants pour améliorer le profil menstruel et réduire les taux d'androgènes sériques (hormone mâle), alors que la metformine, un médicament insulino-sensibilisant (MIS), est plus efficace que la PCO pour réduire les taux d'insuline à jeun et maintenir les taux de triglycérides.
Il existe des preuves insuffisantes pour recommander la metformine ou la PCO dans le traitement de l'hirsutisme ou de l'acné (boutons) ou dans la prévention du développement du diabète, d'une maladie cardiaque ou du cancer endométrial. Les données limitées disponibles ne recommandent pas l'administration privilégiée de médicaments insulino-sensibilisants ou de la PCO (seule ou combinée) pour la prise en charge médicale à long terme du SOPK.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux;

Resumen en términos sencillos

Fármacos que sensibilizan a la insulina versus píldora anticonceptiva oral combinada para los síntomas y los riesgos del síndrome de ovario poliquístico.

Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico presentan vellosidad excesiva (hirsutismo), períodos irregulares y acné. También tienen un riesgo mayor de desarrollar diabetes, enfermedades cardiovasculares y cáncer de endometrio.
En las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP), la píldora anticonceptiva oral (ACO) es más efectiva que los fármacos que sensibilizan a la insulina para mejorar el patrón menstrual y reducir los niveles de andrógeno sérico (hormona masculina) aunque la metformina, un fármaco que sensibiliza a la insulina (FSI), es más efectiva que el ACO para reducir los niveles de insulina en ayunas sin aumentar los niveles de triglicéridos.
No hay pruebas suficientes a favor de la metformina o el ACO para el tratamiento del hirsutismo o el acné (granos); ni para prevenir el desarrollo de diabetes, cardiopatía o cáncer de endometrio. Los datos limitados disponibles no apoyan el uso preferencial de los fármacos que sensibilizan a la insulina o los ACO (solo o en combinación) para el tratamiento médico a largo plazo del SOP.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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